Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - [102]
ПЛЛМД-белок регулирует экспрессию других генов, соединяясь с определенными ДНК-последовательностями. Сам он обычно экспрессируется только в генеративной, зародышевой линии — в половых клетках, которые производят яйцеклетки и сперматозоиды. Пока не существует четкого и убедительного объяснения, почему экспрессия данного белка вызывает увядание мышц. Возможно, тут задействован целый ряд механизмов. Может быть, этот белок активирует гены, провоцирующие отмирание мышечных клеток. Или приводит к потере стволовых клеток мышечной ткани — вероятно, посредством активирования других ретрогенов и захватчиков генома, которых следует держать в пассивном состоянии. Есть интригующая возможность: не исключено, что мышечные клетки, экспрессирующие ПЛЛМД-белок, разрушаются собственной иммунной системой пациента.
Генеративная линия — ткань, которая считается иммунологически привилегированной, поскольку обычно она изолирована от клеток нашей иммунной системы. А значит, нашей иммунной системе так никогда и не удается проведать о том, что клетки иммунологически привилегированных зон являются нормальной составной частью нашего организма. Если белки генеративной линии экспрессируются в зрелых мышечных клетках, иммунная система может отреагировать на них как на чужеродные организмы и атаковать клетки, экспрессирующие эти компоненты, с которыми иммунная система прежде никогда не сталкивалась.
Таким образом, ПЛЛМД показывает, какую важную роль играет мусорная ДНК при заболеваниях. Генетический дефект приводит к изменению некоторого количества мусорной ДНК. Вследствие этого некий мусорный элемент экспрессируется, а затем и модифицируется путем добавления к нему какой-то мусорной последовательности. Мало того: ПЛЛМД-ретроген стабильно экспрессируется лишь при определенной картине эпигенетических модификаций.
В нормальных клетках ПЛЛМД-повторы обычно экспрессируются, когда клетки находятся в плюрипотентном состоянии (в таком состоянии находятся, к примеру, эмбриональные стволовые клетки). На данной стадии ПЛЛМД-повторы покрыты активирующими эпигенетическими модификациями. Однако при дифференциации клеток активирующие модификации заменяются репрессивными и данная область отключается. Но если плюрипотентные клетки создаются в организме больного ПЛЛМД, активирующие модификации не заменяются при дифференциации клеток и область повторов остается включенной.
Еще один аспект — общий контроль генетической зоны, содержащей ПЛЛМД-ген. Между областью повторов и остальной частью хромосомы 4 находится область-изолятор (инсулятор). Белок 11-FINGER (мы с ним уже знакомы) связывается с инсулятором, обеспечивая иную картину эпигенетических модификаций в зоне ПЛЛМД по сравнению с соседними частями хромосомы.
Мало того, трехмерная структура этих областей хромосомы 4 также оказывает влияние на экспрессию ПЛЛМД-ретрогена. Почти наверняка именно сочетание всех перечисленных факторов приводит к той картине неполной атрофии мышц, которую наблюдают у больных ПЛЛМД.
Механизм, посредством которого при ПЛЛМД изменение в одной из областей мусорной ДНК приводит к болезни, являет собой ошеломляющий пример комплексных и многослойных взаимодействий различных элементов нашего генома. Он показывает, что нам не следует, размышляя о происходящем в наших клетках, представлять себе какие-то линейные пути и связи. Ведь речь идет о сложной системе взаимозависимых процессов. Рисунок 20.1 наглядно это демонстрирует. Теперь мы видим, почему так бессмысленны споры о том, какой компонент нашего генома является самым важным. Нарушение хотя бы какого-то его аспекта приводит к неким последствиям, одни из них окажутся серьезнее, чем другие, но все они действуют совместно.
Разумеется, это не значит, что среди миллиардов наших нуклеотидных пар решительно каждая обладает какой-то функцией. Возможно, некоторые действительно представляют собой бесполезный геномный мусор, тогда как другие области являются мусорными лишь в том смысле, что организм мог бы давно их выбросить, однако нашел им применение>2.
Рис. 20.1. Лишь некоторые из взаимодействующих факторов, которые должны действовать совместно, чтобы создать сложнейший организм, то есть нас с вами.
Мы еще многого не знаем. В частности, мы пока не получили ответов на целый ряд вопросов, которые могут показаться очень простыми и прямолинейными. К примеру, мы не знаем, сколько же функциональных областей мусорной ДНК существует в клетке. Думаете, ответ дать легко? Взгляните-ка на рис. 20.2 и побыстрее ответьте: сколько квадратов на шахматной доске?
Рис. 20.2. Скорее отвечайте: сколько квадратов на шахматной доске?
Все неизменно выдают мгновенное инстинктивное «64». На самом деле квадратов 204, поскольку на доске можно выстраивать более крупные квадраты всевозможных размеров, основываясь на более очевидных для нас элементах — черных и белых клетках. С нашим геномом такая же история. Один и тот же отрезок ДНК может включать в себя кодирующий белки ген, длинные некодирующие РНК, малые РНК, антисмысловые РНК, сайты сплайсингового сигнала, нетранслируемые области, промоторы и энхансеры. Прибавьте к этому дополнительные слои — те воздействия, которые оказывает различие в ДНК-последовательностях разных людей; направленные и случайные эпигенетические модификации; изменчивые трехмерные взаимодействия. Плюс связывание с другими РНК и белками. И прибавьте еще те влияния, причиной которых является постоянно меняющаяся среда, где мы обитаем.
