Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - [38]

С НОНЛ связан ряд загадок. Одна из них состоит в том, что многие люди, несмотря на отсутствие нормальных копий митохондриального генома, живут всю жизнь и не слепнут. Вторая — то, что мужчины слепнут намного чаще: потеря зрения происходит примерно у половины мужчин с мутацией, вызывающей НОНЛ, но только у 10 % женщин. И наконец, при отслеживании мутации в семье часто выясняется, что доля патологической митохондриальной ДНК — «груза мутаций» — быстро, за одно-два поколения, вырастает до 100 %. Как будто в этом случае бутылочное горлышко устраняет здоровую, а не дефектную митохондриальную ДНК. И мы понятия не имеем, почему так происходит.

В силу всех перечисленных причин семейные консультации для пациентов с НОНЛ выглядят совсем иначе, чем при других наследственных заболеваниях. Женщина с НОНЛ передаст мутацию всем своим детям со 100 %-ной вероятностью (у больного мужчины шанс передать ее практически нулевой, ведь митохондрии наследуются только от матери)[73]. Это означает, что все ее дети унаследуют генетическое изменение, но зрения лишится только половина мальчиков и 10 % девочек. Нельзя сказать заранее, с кем из детей это случится, нельзя точно предсказать, с какого возраста у них начнутся проблемы, и нет известных способов это предотвратить[74].

При других митохондриальных мутациях бывает иначе.

К тому времени, когда мы диагностировали у Джозефа синдром Лея, его младшая сестренка Кайли уже родилась. Их мать Полина в первый год жизни Джозефа таскала его по врачам, которые уверяли ее, что дефицит веса и мышечная вялость у ребенка не повод для беспокойства. У него нормально развивались все навыки, и в остальном отношении мальчик казался здоровым. Но постепенно положение стало ухудшаться. В возрасте около года у Джозефа случился приступ гастроэнтерита с рвотой и поносом, продлившийся неделю. Всего за несколько недель до того он наконец начал ползать, но после появления этих симптомов тотчас же прекратил. С тех пор ребенок больше не ползал. Еще через несколько недель он стал как-то странно двигать руками и странно дышать — у него появились приступы гипервентиляции. Будучи уже опять на сносях, Полина показала Джозефа педиатру^{36}, которого глубоко встревожили ее история и результаты осмотра ребенка. Он тут же выписал направление к неврологу, а невролог направила на сканирование и анализы крови. Наконец дело дошло до биопсии тканей мышц и печени для проверки работы митохондрий. Результаты этого анализа оказались плохими: они говорили о том, что митохондрии не работают как положено.

Тем временем Кайли исполнилось два месяца. Она присутствовала в кабинете, где мы обсуждали результаты с Полиной и ее мужем Марком. Мы знали, что у Джозефа митохондриальное заболевание, но пока еще не выявили его генетическую основу. В этом случае возможен чуть ли не любой вариант наследования, так как митохондрии в значительной степени зависят от информации из ядерного генома. Но анализ показал, что почти все митохондрии ребенка несут мутацию — единственную замену тимина на гуанин. Эта замена типична для людей с синдромом Лея, и она подтвердила худшие опасения невролога. Диагноз «синдром Лея» означал, что у Джозефа дегенеративное заболевание, которое будет неумолимо прогрессировать, отнимая у него уже освоенные навыки и мешая получить новые. Джозефу станет трудно дышать и глотать, и, как большинство детей, пораженных этим страшным заболеванием, он не доживет до трех лет.

Чаще всего подобное случается в семьях лишь однажды. Чаще всего — но не в этот раз. Через несколько месяцев у Кайли тоже появились признаки возможного заболевания. На этот раз мы начали прямо с анализа ДНК. Он показал, что почти все копии митохондриального генома Кайли содержат в позиции 8993 гуанин вместо тимина. Хуже новости не придумаешь.

Мы провели генетическое тестирование Полине, и оказалось, что 35 % ее митохондриальной ДНК содержат эту мутацию. Ее обследовал невролог, специализирующийся на взрослых, и не обнаружил никаких вредных последствий для здоровья.

Полине и Марку пришлось почти целый год горевать и свыкаться с мыслью, что двое их детей умирают от болезни, которую мы не в силах вылечить, прежде чем они набрались сил задуматься о будущем. Но в конце концов они снова пришли в клинику и спросили, как родить здорового ребенка.

Как мы увидим в главе 7, существует не один способ сделать ребенка. Мы обсуждали возможность использования донорской яйцеклетки; они рассматривали этот вариант, но пожелали провести экстракорпоральное оплодотворение, проверить митохондрии эмбрионов, а затем подсадить только тот эмбрион, который, по прогнозу, должен быть здоровым. Эта процедура называется преимплантационной генетической диагностикой (ПГД). ПГД часто применяют в тех ситуациях, когда в семье есть известное наследственное заболевание, — например, если оба родителя носители рецессивной болезни, — и его также можно использовать для хромосомного анализа эмбриона. В то время процедура ПГД для митохондриальных заболеваний лишь несколько лет как стала технически доступной. Поначалу были опасения, что клетки эмбриона, прошедшего всего через несколько делений, могут различаться по количеству патологической ДНК и что немногочисленные клетки, взятые при биопсии для ПГД, могут неадекватно отражать состояние целого эмбриона. К счастью, оказалось, что это не так, и к началу 2000-х гг. появились даже статистические данные об этой конкретной мутации, на которые можно было опираться при расчете возможного груза любых других мутаций, позволяя нам получить из этих данных полезную информацию. Начиная с 60 % мутационного груза вероятность тяжелого заболевания у детей резко возрастает.