Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - [44]
Практическое использование эффекта Варбурга открыло новую страницу в лабораторной диагностике, но по-прежнему открытым остается вопрос: почему же все-таки опухолевые клетки предпочитают более древний метаболический путь гликолиза более эффективному кислородному окислению?
В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что, «проигрывая» в реакциях, направленных на извлечение энергии, клетка при гликолизе «выигрывает» в синтетических путях. Промежуточные продукты используются для производства аминокислот и нуклеотидов — строительных блоков белков и нуклеиновых кислот соответственно, синтез которых не менее важен для быстро растущей и часто делящейся клетки, чем производство АТФ. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что эффект, аналогичный эффекту Варбурга, наблюдается и в нормальных, но очень быстро делящихся эмбриональных тканях. Таким образом, не перестройка метаболизма приводит к изменению клеточного поведения, как изначально предполагал Варбург, но, напротив, часто делящаяся клетка выбирает тот метаболический путь, который может наилучшим образом снабдить ее не только энергией, но и строительными материалами для роста.
Кроме этого основного объяснения, у опухоли есть еще ряд других причин использовать гликолиз. Например, было показано, что кислая среда, которая создается в опухоли благодаря повышенному содержанию лактата, способствует распространению метастазов. Молочная кислота угнетает антираковую активность клеток врожденного иммунитета — макрофагов, а жадность раковых клеток, активно поглощающих глюкозу из окружающей среды, оставляет «голодными» основные клетки приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты, что также ослабляет местный иммунный ответ.
Симбиоз — искусство выживать вместе
Отто Варбургу приходилось работать с довольно крупными образцами опухолевой ткани — биохимические методы в то время были еще не слишком точны. В наши дни у ученых появилась возможность разобрать опухоль на отдельные клетки и исследовать их свойства буквально «поодиночке». Применив современные методы к анализу метаболических путей в опухоли, они увидели, что на микроуровне у этого обмена есть нюансы, которые Варбург в свое время просто не имел возможности проанализировать.
В последние годы в литературе по клеточной биологии рака все чаще можно встретить такие выражения, которые раньше употреблялись главным образом для описания взаимодействия организмов в биосфере: «экосистема», «симбиоз». Оказалось, что взгляд на проблему «с новой стороны» — в данном случае со стороны экологии — позволяет увидеть много интересных закономерностей в поведении опухолевых клеток.
Как мы уже говорили, в отличие от здоровых клеток, подчиненных общим правилам всего организма, злокачественные клетки — «индивидуалистки», и в каком-то смысле каждую из них можно рассматривать как отдельное живое существо, конкурирующее с другими. Однако, несмотря на «индивидуализм» каждой отдельной опухолевой клетки, у них есть и «общий интерес» — выживание в организме, так что они не только конкурируют, но и сотрудничают между собой. Это создает ситуацию, похожую на ту, что складывается в популяции животных, где самцы могут конкурировать из-за самок, но одновременно кооперироваться против общего врага. Неудивительно, что и стратегии выживания в стае и в опухоли в чем-то схожи.
Примером такой стратегии является метаболическая специализация клеток в зависимости от их расположения в опухоли. В глубине опухоли, как правило, наблюдается дефицит кислорода (гипоксия), и клетки, которые находятся там, перерабатывают глюкозу преимущественно путем гликолиза (эффект Варбурга). Однако оказалось, что выделяемый ими лактат вовсе не пропадает даром. Его используют поверхностные раковые клетки, которые более эффективно снабжаются кислородом. Они окисляют лактат до углекислого газа и воды, и таким образом в целом глюкоза используется системой гораздо более эффективно, чем это можно было бы предположить. Особое сходство с «настоящим» симбиозом организмов этой системе придает видимое «бескорыстие» клеток, находящихся на поверхности опухоли и снабжаемых кислородом. Эти клетки одинаково эффективно могут потреблять и глюкозу и лактат, но они «пропускают» глюкозу в центр опухоли к клеткам, страдающим от дефицита кислорода, а сами довольствуются лишь производимым теми лактатом. Подобное поведение похоже на симбиоз водорослей, обитающих в Мировом океане на разной глубине и специализирующихся на поглощении световых волн определенной частоты, с тем чтобы система в целом максимально полно и «безотходно» использовала такой ценный ресурс, как солнечный свет.
Нарушение метаболического симбиоза раковых клеток в опухоли может стать основой для новых типов антираковой терапии. Что произойдет, если заблокировать белок, отвечающий за транспорт лактата, и помешать внутренним клеткам выводить его в окружающую среду? Оказывается, что в такой ситуации наружные клетки вскоре переключаются на более «эгоистичный» тип потребления ресурсов и начинают жадно поглощать глюкозу, не пропуская ее дальше. В результате внутренние раковые клетки опухоли начинают гибнуть от дефицита питательных веществ. Сейчас возможности применения подобного подхода к лечению опухолей изучаются.
