Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - [37]
Молекулярный механизм, объясняющий ограниченное число клеточных делений в нормальных зрелых клетках, впервые теоретически предсказал наш соотечественник Алексей Оловников в 1973 году.
Дело в том, что, поскольку ДНК человека имеет линейную форму (хромосомы), а не кольцевую, как, например, у бактерии, в каждом цикле ее копирования один из концов будет воспроизводиться не полностью. Большому белковому комплексу ферментов ДНК-полимераз, которые обеспечивают копирование ДНК, требуется довольно обширная «стартовая площадка», на которую он садится, прежде чем взяться за работу. Вот это самое место посадки ДНК-полимераз на конце хромосомы всякий раз будет оставаться недокопированным. Так, постепенно, цикл за циклом, хромосомы в клетке станут укорачиваться. Оловников предположил, что после достижения ими определенной (критической) длины процесс деления сделается невозможным, хотя все остальные функции клетки могут сохраняться.
Позднее экспериментальные работы блестяще подтвердили это предположение, и в 2009 году Нобелевскую премию за исследование теломер и их связь со старением (как клеточных линий, так и организма в целом) получили американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак. Оказалось, что длина теломер — очень точный и чувствительный «датчик» состояния отдельных клеток и организма в целом, реагирующий на стрессы. Лаборатория Элизабет Блэкберн даже запатентовала тест на определение биологического возраста человека (который может существенно расходиться с «паспортным» как в ту, так и в другую сторону) по длине его теломер. Впрочем, как оказалось, функции теломер в делении не сводятся лишь к тому, чтобы обеспечивать посадку ДНК-полимераз. Особая структура этих участков предотвращает «слипание» хромосом, обеспечивая их правильное расхождение во время деления.
Так обстоят дела в нормальных, здоровых клетках. А что в раковых? Выяснилось, что там, несмотря на многочисленные деления, теломеры сохраняют «юношескую» длину и постоянно обновляются. За обновление теломер в клетке отвечают специальные белки, самый известный из которых — фермент теломераза. В зрелых клетках взрослого организма он, как правило, отсутствует, зато в опухолевых синтезируется в больших количествах. Для целого ряда опухолей наблюдается печальная закономерность: чем выше теломеразная активность, тем хуже прогноз на излечение. Это делает теломеразу важным потенциальным объектом для лекарственного воздействия. Во многих фармацевтических компаниях сейчас проходят испытания препараты, блокирующие удлинение теломер.
Задача эта непростая, исследования последних лет показали, что, как и в случае с системами репарации ДНК, в раковых клетках действует не один механизм удлинения теломер (теломеразный), а несколько. Однако предварительные эксперименты демонстрируют, что, предотвращая удлинение теломер, можно блокировать размножение раковых клеток многих типов, включая глиобластому — рак мозга, плохо поддающийся большинству традиционных видов химиотерапии, так что ученые не оставляют попыток взять под контроль этот процесс.
Теломераза — один из многих примеров того, как в раковых клетках взрослого организма активируются гены, которые в норме бывают активны только в эмбрионах. Существует целая группа онкомаркеров (белков, по присутствию которых можно заподозрить наличие злокачественной опухоли в организме), называющихся «онкофетальные белки». Это макромолекулы, которые в норме производятся только в эмбриональных тканях человека и исчезают после формирования плода. В злокачественных опухолях, однако, они начинают синтезироваться снова, что позволяет использовать их как маркеры для диагностики болезни. Одним из таких онкофетальных белков является альфа-фетопротеин (AFP) — маркер гепатоцеллюлярной карциномы, рака печени. В открытии и изучении этого белка важную роль сыграли работы отечественных ученых Г. И. Абелева и Ю. С. Татаринова. Именно они разработали эффективный метод определения этого онкомаркера в сыворотке крови (реакция Абелева — Татаринова, или «альфа-фетопротеиновый тест»). Другой пример такого рода — раково-эмбриональный антиген (CEA), маркер рака толстого кишечника. О том, какие механизмы позволяют опухолевой клетке так «молодо выглядеть» на молекулярном уровне, мы поговорим дальше.
В 1951 году в больнице Хопкинса в США умирала от рака матки молодая темнокожая женщина. Хотя при жизни никто не назвал бы Генриетту Лакс выдающимся человеком, смертельная болезнь оказалась для нее шагом в научное бессмертие. Во время операции у Генриетты взяли кусочек опухолевой ткани для анализа. В то время в госпитале (а крупные госпитали в Америке традиционно не только лечебные заведения, но и центры медицинской науки) работал доктор Джордж Гай, страстно увлеченный идеей культивирования клеток в искусственных лабораторных средах (вне организма). Однако то ли из-за недостатков питательной среды, то ли еще по каким-то причинам все эти клетки (включая раковые) в пробирках погибали уже через несколько дней. Джордж Гай не сдавался — он добавлял в среду все новые ингредиенты, включая пуповинную кровь и пюре из зародышей телят (похоже на рецепты средневековых колдовских зелий, не так ли?). Он даже изобрел специальную машину для вращения пробирок, в которых культивируются ткани (более совершенные аналоги этого приспособления до сих пор используют в лабораториях). Движение жидкой среды в крутящихся пробирках должно было имитировать естественный ток питательных жидкостей в живом организме. Однако и это остроумное изобретение не смогло существенно продлить жизнь клеткам. Проба Генриетты Лакс была одной из десятков и сотен среди тех, которые Джордж Гай пытался культивировать в своей системе. Однако в этом случае впервые за долгие годы его ожидал успех.
