Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - [36]
При этом известно, что у слонов — которые, несмотря на свои огромные размеры и продолжительность жизни, сопоставимую с человеческой, очень редко болеют раком — количество гена р53 увеличено. Геномный анализ показал, что у африканских слонов есть целых 40 копий гена p53, у азиатских — от 30 до 40. Так что вопрос о том, с кем мы, люди, — с мышами или со слонами, все еще остается открытым.
Пока же ученые ищут способы восстановления нормальной активности р53 в злокачественных клетках. Это непростая задача, потому что для ее решения необходимо обеспечить не только доставку терапевтического агента в опухоль, но и его проникновение сквозь цитоплазматическую мембрану внутрь клеток. (Проблема целевой доставки лекарственных средств в определенный орган или определенную группу клеток вообще является «узким местом» современной фармакологии, которая, как правило, «бьет по площадям», воздействуя на весь организм.)
Для того чтобы усилить активность р53 в раковых клетках, используются как методы генной терапии (когда нормальный р53 доставляется в опухоль в аденовирусном векторе), так и поиск молекул, способных скомпенсировать дефект мутантного белка. Речь идет о своего рода «молекулярных костылях», которые позволят белку р53 нормально функционировать в клетке несмотря на мутации, нарушающие его структуру. Результаты этих исследований пока еще не вышли на стадию клинических испытаний, но направление выглядит многообещающим.
Один из возможных путей лечения опухолей с поврежденным белком р53 — использование слоновьего белка. Оказалось, что у этих животных не только количество генов р53 больше, чем у людей, но и сами эти белки гораздо активнее вызывают апоптоз, чем их человеческие аналоги. Если удастся создать микрокапсулы, которые будут доставлять слоновьи белки прямиком в раковые клетки, это может стать прорывом в лечении опухолей, зависящих от р53. Учитывая распространенность этой мутации в раке, такой препарат мог бы помочь многим больным. Разумеется, никто не будет для этого забивать слонов. Современные методы биотехнологии позволяют синтезировать их белки «в пробирке», не нанося урона этим редким и прекрасным животным.
Нарушение активности гена р53 не единственный способ, которым раковая клетка может избежать самоликвидации. Встречается и другой путь ингибирования апоптоза в опухолях — усиленная активность гена Bcl2. Белок Bcl2 является антагонистом белков, вызывающих апоптоз путем разрушения митохондрий. Он связывается с такими молекулами, как Bak и уже упоминавшийся Bax, и блокирует их способность вызывать апоптоз. Ученые синтезировали пептиды (короткие фрагменты) этих белков (BH3-миметики). Такие пептиды, налипая на поверхность молекулы Bcl2, снижают ее способность связываться с другими белками, и апоптоз в клетках снова делается возможен. Препараты на основе BH3-миметиков успешно используются при лечении тех типов лейкемий, для которых характерна повышенная активность белка Bcl2.
Изучение регуляции апоптоза в раковых клетках помогло ученым уточнить представления о механизмах действия традиционной химиотерапии и радиотерапии. Оказалось, что массовое разрушение ДНК химическими агентами или под действием радиации приводит к активации программы запрограммированной клеточной гибели в раковых клетках и это многократно усиливает цитотоксический эффект лекарств. К сожалению, в случае мутации в р53 этот эффект работать перестает, что отчасти объясняет, почему разные опухоли имеют разную чувствительность к химиотерапии.
Теломеры — встроенный механизм старения
Кроме апоптоза, а точнее — вместе с апоптозом, в организме существует еще один механизм, ограничивающий размножение клеток и накопление мутаций в организме, — сокращение теломер.
В 1961 году, изучая деление клеток, американский ученый Леонард Хейфлик провел простой, но очень элегантный эксперимент. В клеточной культуре он смешал в равных частях мужские и женские фибробласты, которые различались по количеству пройденных клеточных делений. Мужские фибробласты, взятые для эксперимента, прошли уже около 40 делений, а женские всего около 10. (Клетки разного пола использовались для того, чтобы иметь возможность легко различать их в смеси по наличию или, напротив, отсутствию Y-хромосомы.)
Параллельно был поставлен контрольный опыт с такими же «старыми» мужскими фибробластами, но без добавления женских клеток. Когда спустя примерно 10 клеточных циклов контрольная несмешанная популяция мужских клеток перестала делиться, смешанная опытная культура содержала только женские клетки, а все мужские в ней погибли. На основании этого Хейфлик сделал вывод, что нормальные клетки, в отличие от раковых, имеют ограниченную способность к делению. Этот «предел деления» позже получил название «предел Хейфлика». Количество возможных делений различается для разных типов клеток в организме, но обычно укладывается в диапазон 40–60 раз. После наступления предела Хейфлика клетка в норме либо погибает, либо продолжает работать в организме, но больше не вступает в клеточный цикл, все время оставаясь в фазе G0, так что соматические мутации, которые она успела накопить к этому времени (и продолжает накапливать), перестают распространяться по организму.
