Эпигенетика - [35]
Эти исследования ставят вопрос о том, существует ли «гистоновый код» или даже «эпигенетический код». Хотя эта теоретическая концепция оказалась весьма стимулирующей, и было показано, что в некоторых своих предсказаниях она правильна, вопрос 6 том, действительно ли существует некий код, остается в значительной степени открытым. Для сравнения скажем, что генетический код оказался крайне полезным ввиду возможности делать предсказания на его основе и благодаря его почти полной универсальности Он использует в основном «алфавит» из четырех оснований в ДНК (т. е. нуклеотидов), образуя в целом инвариантный и почти универсальный язык. В противоположность этому современные данные заставляют считать, что картины гистоновых модификаций значительно варьируют от организма к организму, особенно между низшими и высшими эукариотами, например дрожжами и человеком. Таким образом, даже если гистоновый код и существует, он, вероятно, не универсален. Эта ситуация становится еще более сложной, когда учитывается динамическая природа гистоновых модификаций, варьирующих в пространстве и во времени. Более того, хроматиновая матрица вовлекает в процесс ошеломляющее количество факторов ремоделинга (Vignali et al., 2000; Narlikar et al., 2002; Langst and Becker, 2004; Smith and Peterson, 2005). Однако анализ с использованием иммунопреципитации хроматина (ChIP) в масштабах целого генома (ChIP on chip) начал выявлять неслучайные и в какой-то мере предсказуемые паттерны в нескольких геномах (например, S. pombe, A. thaliana, клетки млекопитающих) — такие как сильные корреляции H3К4me3 с активированными участками промотора (Strahl et al. 1999; Santos-Rosa et al., 2002; Bernstein et al., 2005), a также метилирования H3K9 (Hall et al. 2002; Lippman et al., 2004; Martens et al., 2005) и H3K27 (Litt et al., 2001; Ringrose et al., 2004) с «молчащим» гетерохроматином. Возможно, ограничением гистонового кода является то обстоятельство, что одна модификация не транслируется неизменно в один биологический выходной сигнал. Однако действуя в комбинации или кумулятивным образом, модификации, по-видимому, действительно определяют биологические функции и вносят свой вклад в них (Henikoff, 2005).
>Рис. 3.11. Координированная модификация хроматина
>Переход не подвергавшейся воздействию хроматиновой матрицы в активный эухроматин (слева) или образование репрессивного гетерохроматина (справа), включающие ряд скоординированных модификаций хроматина. В случае активации транскрипции это сопровождается действием комплексов ремоделинга нуклеосом и замещением коровых гистонов гистоновыми вариантами (желтый цвет, а именно H3.3)
8. Комплексы, осуществляющие ремоделинг хроматина, и варианты гистонов
Другим важным механизмом, посредством которого индуцируются переходы в хроматиновой матрице, является выработка сигналов [signaling] для рекрутирования комплексов «ремоделинга» хроматина, использующих энергию (гидролиз АТФ) для изменения хроматина и состава нуклеосом нековалентным образом. Нуклеосомы, особенно когда они связаны репрессивными факторами, ассоциированными с хроматином, нередко «навязывают» транскрипционной машине состояние значительного подавления. Отсюда лишь некоторые транскрипционные факторы и регуляторы, специфичные к определенным последовательностям (хотя и не базовая транскрипционная машина), способны получать доступ к сайту (сайтам) своего связывания. Эта проблема доступа решается, хотя бы отчасти, белковыми комплексами, которые мобилизуют нуклеосомы и (или) изменяют нуклеосомную структуру. Ремоделинг хроматина часто функционирует совместно с ферментами, активирующими модификации хроматина, и связанные с ним активности в целом можно разделить на два семейства: семейство SNF2H, или ISWI, и семейство Brahma, или SWI/SNF. Семейство SNF2H/ ISWI мобилизует нуклеосомы вдоль ДНК (Tsukiyama et al., 1995: Varga-Weisz et al., 1997), тогда как Brahma/SWI/ SNF на время изменяет структуру нуклеосомы, экспонируя контакты ДНК: гистон с использованием механизмов, которые только сейчас начинают раскрываться (глава 12).
Кроме того, некоторые из гидролизующих АТФ активностей схожи с «обменными комплексами», которые сами предназначены для замещения обычных коровых гистонов специализированными «вариантными» гистоновыми белками. Эта осуществляемая с затратами АТФ перетасовка в действительности может быть средством замещения существующих модифицированных гистоновых «хвостов» новым, свободным от старого, набором вариантных гистонов (Schwartz and Ahmad, 2005). Альтернативная возможность заключается в том, что рекрутирование таких комплексов ремоделинга хроматина, как SAGA (Spt-Ada-Gcn5-aцeтилтpaнcфepaзa), может быть также усилено пред существующими модификациями гистонов, чтобы обеспечить транскрипционную компетентность промоторов-мишеней (Grant et al., 1997; Hassan et al., 2002).
В дополнение к инициации транскрипции и установлению первичного контакта с промоторным районом прохождению РНК-полимеразы II (или РНК-полимеразы 1) во время происходящей в ходе транскрипции элонгации препятствует, сверх того, присутствие нуклеосом Поэтому требуются механизмы для обеспечения завершения образующихся транскриптов (особенно с длинных генов). В частности, ряд гистоновых модификаций и докинг-эффекторов действуют совместно с такими комплексами ремоделинга хроматина, как SAGA и FACT (для облегчения транскрипции хроматина) (Orphanides et al., 1998), обеспечивая прохождение РНК-полимеразы II через нуклеосомные порядки. Эта совместная активность обычно индуцирует, например, увеличенную мобильность нуклеосом, смещает димеры Н2А/Н2В и стимулирует обмен коровых гистонов на гистоновые варианты. Как таковая, она дает прекрасный пример тесного взаимодействия между модификациями гистонов, ремоделингом хроматина и обменом на гистоновые варианты для облегчения инициации транскрипции и последующей элонгации (Sims et al., 2004). Были охарактеризованы и другие комплексы ремоделинга, такие как Mi-2 (Zhang et al., 1998; Wade et al., 1999) и INO-80 (Shen et al., 2000), участвующие в стабилизации репрессированного, а не активного хроматина.

Когда у собеседников темы для разговора оказываются исчерпанными, как правило, они начинают говорить о погоде. Интерес к погоде был свойствен человеку всегда и надо думать, не оставит его и в будущем. Метеорология является одной из древнейших областей знания Книга Пфейфера представляет собой очерк по истории развития метеорологии с момента ее зарождения и до современных исследований земной атмосферы с помощью ракет и спутников. Но, в отличие от многих популярных книг, освещающих эти вопросы, книга Пфейфера обладает большим достоинством — она знакомит читателя с интереснейшими проблемами, которые до сих пор по тем или иным причинам незаслуженно мало затрагиваются в популярной литературе.

Ренессанса могло бы и не существовать. Не было бы ни шедевров Леонардо да Винчи и Микеланджело, ни блистательного политического цинизма Макиавелли, ни всей эпохи расцвета наук и искусств, времени создания гениальных произведений живописи, литературы и философии. Не было бы, если бы однажды собиратель старинных рукописей Поджо Браччолини не натолкнулся в монастырской библиотеке на некий старинный манускрипт… Так была обнаружена считавшаяся доселе утраченной поэма Лукреция «О природе вещей», пролежавшая в забвении сотни лет. Рукопись проповедовала крайне «опасные» идеи гуманизма и материализма, учила радоваться жизни, отрицала религиозное ханжество и мракобесие.

Суд – это место, где должна вершиться Справедливость. «Пусть погибнет мир, но восторжествует Правосудие!» – говорили древние. Однако в истории различных обществ мы встречаем примеры разных судебных процессов: на одних подсудимые приносятся с жертву сиюминутной политической целесообразности, на других суд оказывается не в состоянии разобраться в криминалистических хитросплетениях. Среди персонажей этой книги в разных главах вы встретите как знаменитых людей – Сократа, Жанну д’Арк, Петра I, так и простых смертных – русских крестьян, английских моряков, итальянских иммигрантов.

«Настоящая книга представляет собою сборник новелл о литературных выдумках и мистификациях, объединенных здесь впервые под понятиями Пера и Маски. В большинстве они неизвестны широкому читателю, хотя многие из них и оставили яркий след в истории, необычайны по форме и фантастичны по содержанию».

Cлушать музыку – это самое интересное, что есть на свете. Вы убедитесь в этом, читая книгу музыкального журналиста и популярного лектора Ляли Кандауровой. Вместо скучного и сухого перечисления фактов перед вами настоящий абонемент на концерт: автор рассказывает о 600-летней истории музыки так, что незнакомые произведения становятся близкими, а знакомые – приносят еще больше удовольствия.

Любую задачу можно решить разными способами, однако в учебниках чаще всего предлагают только один вариант решения. Настоящее умение заключается не в том, чтобы из раза в раз использовать стандартный метод, а в том, чтобы находить наиболее подходящий, пусть даже и необычный, способ решения.В этой книге рассказывается о десяти различных стратегиях решения задач. Каждая глава начинается с описания конкретной стратегии и того, как ее можно использовать в бытовых ситуациях, а затем приводятся примеры применения такой стратегии в математике.