Дьявольский ген - [23]

В конце 1980-х годов кистозный фиброз – или муковисцидоз – был одной из первых болезней, у которой были выявлены генетические мутации, благодаря объединенным усилиям нескольких американских и канадских лабораторий, хотя на самом деле это было больше похоже на необычное многонациональное научное приключение, в котором приняли участие исследователи из разных стран (Польши, Израиля, Китая), что в те времена могло произойти, пожалуй, только в Северной Америке. Казалось, что это открытие приблизило к нахождению лечения. В те же годы расширились возможности генной терапии, для которой муковисцидоз казался прекрасным кандидатом. Но не так-то просто ввести в клетки бронхов здоровый ген, заставив его проникнуть в молекулярные системы, которые должны привести к требуемой цели. Генная терапия сегодня является одним из возможных путей лечения, но в случае с муковисцидозом быстро стало понятно, что этот путь будет очень тернистым, если не сказать невозможным. В последующие годы поиски были направлены на медикаментозные пути лечения, и лишь недавно были разработаны лекарства, обещающие изменить судьбу больных, даже если до полного успеха пройдет еще много времени.

Интерес к муковисцидозу как социальной болезни зависит от относительной частоты этой болезни у народов, генетически определяемых как «кавказские»^{47}. В основном причиной смертности в раннем возрасте является эта генетическая болезнь. По статистике, один новорожденный из 2500–3000 поражен муковисцидозом. Это значит, что каждый год в Италии рождается 200–250 больных детей. Возможно, единственным примером в нашей стране является закон 1993 года, который признает социальную опасность этой болезни и стимулирует распространение знаний о ней, лечение и стратегии по профилактике. По модели талассемии были учреждены региональные центры муковисцидоза, решающие комплексные задачи помощи больным, поиска решений, проведения эпидемиологических исследований и принятия мер на уровне населения. В отличие от талассемии, когда переход национального здравоохранения на региональный уровень обозначил конец унифицированной стратегии центров талассемии и их скорое исчезновение, региональные центры муковисцидоза продолжают пользоваться унифицированным статусом во всей стране, они координируются в рамках научного сообщества и действуют сообща с Лигой борьбы с муковисцидозом, созданной по инициативе пациентов и их семей.

С годами оценка тяжести муковисцидоза поменялась. Когда-то дети умирали, немногие могли достигнуть зрелого возраста. Но в ситуации наметился прогресс благодаря ряду обстоятельств. Сегодня болезнь можно диагностировать на ранних стадиях, во многих странах и почти во всей Италии существуют программы скрининга новорожденных, позволяющие выполнять диагностику в первые недели жизни. Даже при отсутствии специальной терапии лечение оказывает все больший эффект. В наиболее тяжелых случаях, как крайняя мера, альтернативой может служить пересадка легких, которая может значительно продлить жизнь. Но с повышением качества диагностики был сделан вывод, что существуют относительно легкие формы, и что речь не идет непосредственно о детской болезни. В настоящее время несколько случаев диагностировано у взрослых. Все это привело к тому, что оценка выживаемости на сегодняшний день намного выше, чем считалось ранее. Многим пациентам больше 40 лет. Согласно расчетам, в ближайшее десятилетие более 60 % пациентов достигнут зрелого возраста и больные смогут прожить более 50–60 лет. К тому же во многих случаях качество жизни сегодня относительно высокое. Все эти изменения произошли благодаря переходу от диагноза, ставящегося на основе симптомов, что выявлялось только у наиболее тяжелых пациентов, к диагнозу на основе генетики и молекулярных исследований, с помощью которых можно распознать болезнь даже у людей с минимальными симптомами. Распространение неонатального скрининга привело к тому, что сейчас муковисцидозом признаются формы заболевания, которые в прошлом таковыми не считались.

Муковисцидоз – это хороший пример того, как болезнь, вызванная одним-единственным геном, может быть генетически сложна и иметь самую разную клиническую тяжесть. Известные мутации гена многочисленны: сегодня мы близки к тому, чтобы распознавать порядка 2000 из них. Не все имеют одинаково тяжелые последствия, и это объясняет, например, почему у некоторых пациентов не наблюдается дисфункция поджелудочной железы, а только легочная недостаточность; почему у одних симптомы проявляются с рождения, а у других – в зрелом возрасте. Известны случаи, когда диагноз ставился пожилому человеку после того, как болезнь была обнаружена у внука. Нередко встречаются больные братья, которые, унаследовав одни и те же мутации гена от родителей, имеют разные формы заболевания: один тяжело болен, в то время как другой ведет почти нормальный образ жизни. Это можно объяснить тем, что братья не являются совершенно идентичными, и даже получив от родителей одни и те же мутации гена муковисцидоза, они могут быть очень разными в том, что касается остального генетического наследства. Болезнь может протекать очень похожим образом только у идентичных близнецов. Этот феномен известен уже давно. Несколько членов одной семьи могут быть поражены одной и той же болезнью, но разной тяжести. Активность других генов, называемых генами-модификаторами, может влиять на выраженность какого-либо признака. Существование генов-модификаторов может только допускаться, но не может быть доказано. Известно, что они должны быть, но точно неизвестно, какие они. Случай моногенного заболевания, чье клиническое выражение модулируется генами-модификаторами, отличается от случая полигенного заболевания, происхождение которого зависит не от мутаций в одном лишь гене, а от более сложной генной структуры. Эти открытия осложняют картину, поскольку свидетельствуют о скудном генетическом детерминизме даже в случае моногенных заболеваний, таких как те, которые мы до сих пор обсуждали.