Царь всех болезней. Биография рака - [57]

В 1940-х годах, когда на горизонте появились новые антибиотики, врачи столкнулись с проблемой объективной оценки эффективности данного лекарства. Для Совета по медицинским исследованиям в Великобритании этот вопрос приобрел особую остроту и злободневность. Открытый в начале 1940-х годов стрептомицин, новый антимикробный препарат, вызвал бурю оптимизма и надежд на то, что наконец найдено средство от туберкулеза. Стрептомицин убивал возбудителя туберкулеза — микобактерии — в лабораторных условиях, однако эффективность препарата на людях оставалась неизвестна. Количество стрептомицина было строго ограничено, так что докторам приходилось вымаливать жалкие миллиграммы на лечение целого ряда инфекционных заболеваний. Для использования стрептомицина в лечении туберкулезных больных требовалось провести объективный эксперимент и выяснить, насколько препарат эффективен при туберкулезе.

Однако что это должен быть за эксперимент? Брэдфорд Хилл, английский статистик, сам перенесший туберкулез, предложил необычное решение. Он начал с признания того факта, что врачи не в состоянии провести беспристрастный эксперимент. В каждом биологическом эксперименте должна быть «контрольная группа» — организмы, не подвергающиеся воздействию. Именно по сравнению с этой группой и оценивается эффективность лечения. Однако если предоставить врачей самим себе, они (пусть даже бессознательно) начнут по своему усмотрению подбирать определенные типы больных, а потом оценивать эффект лекарства на этой избранной группе при помощи субъективных критериев, громоздя необъективность на необъективность.

Предложенное Хиллом решение состояло в том, чтобы избавиться от необъективности, произвольным образом выбирая, кому из пациентов будут давать стрептомицин, а кому плацебо. Такая «рандомизация» пациентов покончит с врачебной необъективностью в подборе групп.

Рандомизированные исследования Хилла прошли успешно. Группа пациентов, получившая стрептомицин, продемонстрировала лучший результат, чем группа, получившая плацебо. Семейство антибиотиков обогатилось новым антитуберкулезным препаратом. Однако самым важным оказалось методологическое новшество Хилла, получившее повсеместное распространение. Для медицинских исследователей рандомизированные испытания стали самым точным и беспристрастным методом оценки эффективности любого вмешательства.

Пример клинических испытаний антимикробных препаратов вдохновил Зуброда. В конце 1940-х годов он применил эту методику для проверки антималярийных препаратов и впоследствии предложил взять ее за основу для принципов, по которым Национальный институт онкологии отныне и впредь будет проверять новые протоколы. Клинические испытания под эгидой НИО должны стать систематическими: каждое должно проверять какую-либо существенную часть логических рассуждений или гипотезы и давать однозначный — положительный или отрицательный — результат. Кроме того, их надо проводить последовательно, каждый новый эксперимент планировать на основе предыдущих и так далее и так далее — создавая поступательное движение вперед, к успешной разработке лекарства от лейкемии. Испытания должны быть объективными, по возможности рандомизированными, а также обладать четкими критериями отбора пациентов и оценки результатов лечения.

Методика проведения испытаний была не единственным важным уроком, который Зуброд, Фрей и Фрейрих вынесли из мира микробиологов. «Мы всесторонне обдумывали аналогию с эффектом лекарственной устойчивости к антибиотикам», — вспоминал Фрейрих. Как обнаружили Фарбер в Бостоне и Бурченал в Нью-Йорке, лейкемия быстро приобретает устойчивость к лечению каким-либо одним препаратом, что приводит к краткосрочной и неустойчивой ремиссии, вскоре сменяющейся губительным рецидивом.

Это весьма напоминало ситуацию с туберкулезом. Подобно раковым клеткам, микобактерии также становились устойчивы к антибиотикам, которые применялись по одному. Бактерии, выжившие при первоначальном воздействии препарата, делились, мутировали и приобретали устойчивость, после чего антибиотик на них уже не действовал. Для борьбы с этим эффектом при лечении туберкулеза использовалась тактика молниеносного наступления, одновременное введение в организм двух или трех антибиотиков — своеобразное фармацевтическое одеяло, способное затушить деление клеток и не допустить возникновения устойчивости, тем самым максимально уничтожая инфекцию в организме.

Но можно ли применять одновременно два или три противораковых препарата — или их токсичность окажется настолько высока, что в первую очередь погибнут сами пациенты? Чем дольше Фрейрих, Фрей и Зуброд изучали растущий список лекарств, тем яснее им становилось: несмотря на токсичность, для уничтожения лейкемии понадобится сочетание двух или более препаратов.

Первый же испытанный ими протокол проверял различные дозы фарберовского метотрексата в сочетании с бурченаловским 6-МП — то есть комбинацию двух наиболее активных противолейкозных средств. Принять участие в испытаниях согласились три больницы: Национальный институт онкологии, Онкологический институт Розвелла Парка и Детская больница в Буффало (штат Нью-Йорк). Для этой серии испытаний сознательно поставили простейшие цели. В первой группе пациентов предполагалось применять высокие дозы метотрексата, а во второй — более низкие и щадящие. В клинических испытаниях приняли участие восемьдесят четыре пациента. В день прибытия их родителям вручили белые запечатанные конверты, в которых содержалось случайным образом выбранное распределение в ту или иную группу.