Жизнь без старости - [53]
Таким образом, есть веские основания полагать, что именно митохондриальные АФК вызывают уменьшение количества клеток в органах и тканях стареющих организмов.
II.6.6. Как организм узнает, сколько ему лет
Наши часы идут плохо, регулятор нашей жизни не соответствует своему назначению; это — дешевенький маятник, сделанный на скорую руку… Мы не приложили стараний к его обработке.
Н.А. Умов
По нашему мнению, старение есть последний этап онтогенеза — индивидуального развития организма. Но если это так, то старение, как и онтогенез в целом, должно управляться «большими биологическими часами». Их существование было постулировано В.М. Дильманом и вслед за ним — А. Комфортом. Поразительно, что, несмотря на колоссальные успехи молекулярной биологии и генетики последних десятилетий, мы по-прежнему ничего не знаем об устройстве этих «часов». Более того, мы даже не догадываемся, где они находятся. Наши знания об измерении времени живыми существами пока ограничиваются суточным ритмом. Этот ритм обусловливается циклическими биохимическими реакциями, происходящими в эпифизе (у птиц) или в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (у млекопитающих). Как в том, так и в другом случае измерение времени основывается на колебаниях в эпифизе или супрахиазматическом ядре концентрации определенных веществ, что вызывает затем циклическое изменение уровня в крови определенных гормонов, прежде всего мелатонина. Интересно, что с возрастом средняя концентрация мелатонина в крови и амплитуда его суточных колебаний неуклонно уменьшаются, причем этот процесс у людей начинается с 7 лет, являясь, по-видимому, одним из самых первых признаков старения. По данным В.Н. Гладышева и сотрудников, у голого землекопа обнаруживаются большие аномалии в первичной структуре рецепторов мелатонина.
Однако измерение времени в часовой шкале, как это делает циркадный механизм, вряд ли годится, чтобы считать годы. Сказанное не исключает участие мелатонина (см. ниже), если ключевым параметром была бы не почасовая кинетика концентраций этого гормона в крови, а, например, его средний уровень в течение суток. Здесь уместней было бы отслеживать, например, число лунных циклов, чтобы, в частности, регулировать периодичность менструального цикла у женщин.
В нашей повседневной жизни мы сверяем свои часы с эталоном — устройством, основанным на скорости радиоактивного распада. Невероятно, чтобы такой механизм использовали живые организмы. Однако в них происходят кое-какие другие спонтанные химические процессы, которые могли бы лежать в основе механизма, измеряющего годы.
ГЛАВА II.7. Ионы Скулачева SkQ для продления молодости
II.7.1. Капли от неизлечимой старческой болезни
Начало проекта. А теперь по порядку: что же такое наш SkQ1 и откуда он взялся?
В основе проекта было положено утверждение, что можно попытаться прервать программу старения, предотвратив происходящий с возрастом подъем уровня митохондриальных АФК. Подчеркнем, что речь здесь должна идти не о любых АФК, а лишь об их избытке, возникающем внутри митохондрий в процессе старения организма. Дело в том, что АФК, как уже отмечалось, не только участвуют в реализации программы старения, но и выполняют целый ряд полезных функций, таких как активация генов пролиферации; защита организма от бактерий; ликвидация клеток, зараженных вирусами, а также клеток, вставших на путь малигнизации, «бездомных» клеток, случайно покинувших свою ткань и попавших в другую, и т. д.
Но как адресовать антиоксидант в митохондрии? Пауль Эрлих сто лет тому назад мечтал о «магической пуле» — лекарстве, адресованном в больную ткань, а нам нужно в качестве мишени использовать не ткань, а нечто гораздо более мелкое — внутриклеточную органеллу. Здесь нам придется возвратиться к работе, выполненной одним из нас совместно с Е.А. Либерманом в конце 60-х гг., а именно — к описанию проникающих ионов, впоследствии названных Дэвидом Грином «ионами Скулачева» (Sk>+ и Sk~). Заряд этих ионов, таких как, например, тетрафенилфосфоний, экранирован крупными гидрофобными остатками и сильно делокализован, что препятствует образованию «водной шубы» вокруг иона и резко повышает его способность проходить через липидный барьер биомембран. Тогда же мы высказали предположение, что проникающие катионы могут использоваться как «молекулы-электровозы» для адресной доставки в митохондрии других соединений, лишенных положительного заряда или заряженных, но не проникающих через мембраны. Как показали наши опыты, в живой клетке митохондрия — единственная органелла, внутренность которой заряжена отрицательно по отношению к цитозолю. Поэтому любые проникающие катионы автоматически оказываются адресованными в митохондрии. Эта мысль была использована нами для объяснения роли катионной группы карнитина в транспорте в митохондрии остатков жирных кислот, а затем М. Мерфи и Р. Смитом для конструирования антиоксидантов, адресованных в митохондрии. В большинстве работ М. Мерфи использовалось вещество под названием MitoQ, где в качестве антиоксиданта был выбран убихинон, а в качестве Sk
