Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать - [13]

Сенсором, который включает тревожную кнопку в ответ на появление в цитоплазме ДНК, служит белок под названием STING (от английского Stimulator of Interferon Genes, стимулятор интерфероновых генов). И оказалось, что у летучих мышей в последовательности этого белка имеется мутация, из-за которой он работает не так активно[26]. У других млекопитающих такой мутации нет. Измененный STING все равно запускает интерфероновый ответ, но гораздо менее мощный. Кажется, что это должно вредить мышам, но на самом деле ровно наоборот. Излишне интенсивная выработка интерферонов и провоцируемый ею запуск других защитных реакций зачастую вредят организму куда больше собственно вируса. Сегодня мы знаем, что основная причина смертей людей от COVID-19 — гиперактивация иммунной системы и ее последствия. Если бы STING у летучих мышей работал так же, как у других млекопитающих, плохо контролируемая реакция воспаления запускалась бы у них после каждого вылета на охоту. Благодаря мутации в белке STING выработка интерферонов в ответ на подозрительные нуклеиновые кислоты сохраняется, однако поддерживается на умеренном уровне, недостаточном для запуска чрезмерного воспалительного ответа. И это не единственный механизм, защищающий мышей от атаки собственного иммунитета, обнаружившего в цитоплазме ДНК. Недавний анализ показал, что у рукокрылых отсутствует целое семейство генов, участвующих в развитии реакции воспаления в ответ на куски нуклеиновых кислот в неположенном месте[27].

Вероятно, изначально эти приспособительные механизмы возникли как способ обеспечить мышам возможность летать в обход базовых реакций иммунной системы. Но у этих механизмов обнаружился интересный побочный эффект. Научившись игнорировать ДНК в цитоплазме и приглушать защитный ответ, рукокрылые невольно сделали свой организм настоящим курортом для вирусов. Зная о том, что клетки атакуют подозрительные нуклеиновые кислоты, вирусы старательно прячут их в белковую обертку. Но рано или поздно геномную ДНК приходится распаковывать, чтобы с нее могли считываться короткие РНК, на основе которых потом будут синтезироваться вирусные белки — и тут-то ее и замечают клеточные защитные механизмы. Но только не в клетках летучих мышей: в них вирусы могут «оголяться» совершенно спокойно, не опасаясь гнева иммунной системы.

Тариф «безопасное размножение» действует и для РНК-содержащих вирусов. Хотя сами они не содержат ДНК^{13}, на определенной стадии заражения из-за вызванного вирусами разбаланса клеточного метаболизма начинает повреждаться собственная ДНК клетки-хозяина[28]. Но из-за сниженной чувствительности STING и других защитных механизмов организм мыши долгое время не обращает внимания на странные клетки или атакует их не столь интенсивно, как организм других млекопитающих. Так что РНК-вирусы тоже могут вольготно размножаться в летучемышиных клетках. Благодаря этой и еще некоторым особенностям иммунной системы рукокрылых, они являются бесконечным источником всевозможных смертельно опасных вирусов (а РНК-вирусы обычно обгоняют ДНК по смертельности). Вирус Эбола и родственный ему вирус Марбург, лишь немногим менее смертельный, вирус Нипах (вызывает приводящий к смерти энцефалит), вирусы SARS и MERS, а теперь новый коронавирус SARS-CoV-2 лишь малая часть огромного списка вирусов, пестуемых летучими мышами.

При этом сами рукокрылые от большинства переносимых ими вирусов не страдают. Ученые связывают такую удивительную устойчивость опять же с измененными механизмами иммунного ответа. Так, в одной из работ было показано, что клетки летучих мышей в ответ на заражение вирусами демонстрируют очень быстрый интерфероновый ответ, который заставляет паразитов очень быстро перемещаться из клетки в клетку. В итоге вирусы быстро распространяются по организму, но их количество всегда остается умеренным[29]. Очевидно, этот результат противоречит описанному выше смазанному интерфероновому ответу из-за мутаций в белке STING. Вероятно, дело в том, что у мышей работают разные интерфероновые пути (их, как и самих интерферонов, очень много). В каких ситуациях включается та или иная цепочка реакций, нам только предстоит выяснить: следует думать, что после нынешней пандемии исследования летучих мышей, до сих пор уныло прозябавшие где-то на обочине науки, заметно интенсифицируются.

Был ли промежуточный хозяин?

Сегодня — в значительной мере благодаря работам группы Ши Чжэнли — у нас есть довольно много расшифрованных геномов мышиных коронавирусов. Самый близкий к нынешнему пандемическому коронавирусу, RaTG13, выделенный из подковоносых летучих мышей Rhinolophus affinis, по последовательности РНК сходен с SARS-CoV-2 на 96 %. Кажется, что это много, но на самом деле 96 % недостаточно, чтобы признать вирус из R. affinis его непосредственным предком, тем более что основные отличия находятся в последовательности S-белка — главного ответственного за перескок паразита к другому виду. Другими словами, коронавирус R. affinis не смог бы эффективно заражать клетки человека: он куда больше приспособлен к ACE2-рецепторам летучих мышей. Именно поэтому появилась гипотеза о промежуточном хозяине. Тем более что у предыдущих коронавирусов, перекинувшихся к нам от летучих мышей и вызвавших эпидемии — SARS и MERS, — промежуточные хозяева были. В случае SARS вирус передался сначала циветам — обитающим в Африке и Азии хищным млекопитающим, выглядящим как гибрид енота и гиены. MERS сначала перепрыгнул от летучих мышей на верблюдов и только от них — к человеку.