Стресс и патология - [16]
Исходя из идеологии окислительного стресса, т. е. отталкиваясь от очевидной необходимости нейтрализации активных форм кислорода, применение витамина С для коррекции и профилактики адренергических повреждений миокарда обосновано патогенетически. Но в связи с NO можно предполагать и другие возможности реализации кардиотропной активности аскорбиновой кислоты, обусловленные тем, что окись азота выступает в качестве активного компонента эндотелиального фактора релаксации сосудов, образующегося в эндотелиальных клетках сосудов и вызывающего их расслабление [196, 274].
В системе кровообращения непрерывное образование физиологических (пикомолярных) концентраций NO конституитивной нитрогеноксидсинтетазой в сосудистом эндотелии поддерживает тканевую перфузию на соответствующем уровне и регулирует артериальное давление крови [175]. NO легко диффундирует в соседние гладкомышечные клетки, где связывается с железопорфиринами, т. е. с простетической группой (гем или железосерные кластеры) соответствующих ферментов, вызывая их активацию или ингибирование [341]. При этом акцепция NO гемовой частью гуанилатциклазы ведет к стимуляции синтеза цГМФ – медиатора вазодилятации [230].
Источником NO в организме могут быть и нитратсодержащие лекарства. Органические нитраты (нитроглицерин, изосорбиддинитрат и его однонитратный метаболит – изосорбид-5-мононитрат) вызывают диастолу гладких мышц [336]. В малых дозах, главным образом, они являются фактором, расширяющим вены, а в больших —
расширяют как вены, так и артерии [93]. Механизм действия нитратов, инициирующий релаксацию гладких мышц, известен и связан с выделением окиси азота. Так, нитроглицерин и другие органические нитраты превращаются в неорганические нитраты и окись азота под влиянием восстановителей, например сульфгидрильных групп цистеина [215]. Среди витаминов сильным восстановителем является аскорбиновая кислота, поэтому было интересно использовать ее для потенцирования антиангинального действия NO-доноров.
2. Кардиопротекторные эффекты тиамина в эксперименте
2.1. Стрессорные кардиопатии
Стрессорная альтерация миокарда – причина гибели животных при иммобилизационном стрессе по Г. Селье. При моделировании иммобилизационного стресса одни авторы относят фатальный исход экспериментов за счет гиперпродукции стрессреализующих гормонов (катехоламины, кортикостероиды) [141], другие – стресслимитирующих (инсулин) [121].
В наших опытах отмечалась гибель 56 % крыс к 72 ч иммобилизации [27, 30], что не расходится с данными литературы. Практически в 100 % случаев наиболее вероятной причиной гибели животных при иммобилизационном стрессе является постепенно нарастающая стрессорная альтерация сердечной мышцы, приводящая к ее функциональной несостоятельности и развитию недостаточности кровообращения. Об этом свидетельствуют морфологические, а также биохимические признаки (нарушение окислительного фосфорилирования, активация ПОЛ, повышение текучести митохондриальных и микросомальных мембран кардиомиоцитов).
Тиамин, оптимизируя стресс-реакцию организма на действие неспецифических раздражителей, предотвращает гибель животных при иммобилизационном стрессе.
Из рис. I-1 видно, что у контрольных животных в стадии тревоги иммобилизационного стресса (1—12 ч) наблюдается резкий подъем содержания 11-ОКС в крови, который сохраняется на высоком уровне в течение 24 ч нервно-мышечного раздражения с последующим снижением в конце периода резистентности. В фазе истощения (48–72 ч) наблюдается новая волна стероидогенеза.
Рис. I-1. Стероидогенная реакция надпочечников в динамике хронического стресса до (черные столбики) и после (серые столбики) введения тиамина. Контроль – белые столбики. По оси абсцисс – срок наблюдения; по оси ординат – содержание 11-ОКС в крови, мкМ/л.
* Достоверные изменения – p < 0,05
Рис. I-2 демонстрирует динамику уровня ИРИ в крови тех же животных: существенный спад содержания гормона спустя 1 ч иммобилизации (стадия тревоги), затем стабилизация его на относительно низком уровне между 12–24 ч опыта с заметным уменьшением в конце стадии резистентности (24–48 ч) и резкий подъем к 72 ч (стадия истощения).
Длительность стадий иммобилизационного стресса определена в соответствии с данными [140]. Фазовая градация стресса традиционно приводится в терминах Г. Селье, хотя об истощении надпочечников при активации гормоносинтеза в корковом слое адреналовых желез при отсутствии тотальной деструкции кортикоцитов [16] в терминальную стадию раздражения говорить не приходится. Динамика 11-ОКС в течение 72 ч иммобилизационного стресса подтверждается результатами аналогичного эксперимента, проведенного ранее [6], а динамика ИРИ при хроническом истощающем раздражении – данными [121].
Если абстрагироваться от уровня нормы (интактные животные) и за точку отсчета взять стадию резистентности, то можно заметить, что начиная с 24 ч опыта содержание обоих гормонов в крови крыс изменяется однонаправленно. Это указывает на подчиненность инсулинового ритма кортикостероидному и находится в соответствии с известными данными о том, что гормоны коры надпочечников способны лимитировать инсулиногенез [13]. Реципрокное соотношение 11-ОКС и ИРИ в стадии тревоги (1—12 ч) свидетельствует о том, что инсулинотропное влияние кортикостероидов в первую и большую часть второй фазы иммобилизационного стресса, очевидно, нивелируется катехоламинами, которые подавляют секрецию инсулина, связываясь с α-рецепторами β-клеток поджелудочной железы [58]. Таким образом, не исключено, что при длительной иммобилизации животных динамика ИРИ в крови de facto определяется динамикой стресс-гормонов.
