СИБР (хирургическое лечение и профилактика) - [9]

Лечение антибиотиками разрушает кишечный микробиоценоз, приводит к сокращению количества микробов и разнообразия (Antonopoulos D. A., 2009), а также подавляет механизмы иммунной системы (Brandl K., 2008). Как результат, антибитикотерапия снижает колонизационную резистентность, высвобождая экологические ниши и нутриенты и создавая имунносупрессию хозяина, что активно используют болезнетворные микроорганизмы (Lawley T. D., 2012).

Например, C. dificille является главной причиной антибиотик-ассоциированной диареи. Они колонизируют пациентов будучи спорами и немедленно вегитируют после воздействия антибиотиков (Bartlett J. G., 2006; Rupnik M., 2009). C. dificille продуцирует два мощных энтеротоксина, тормозя глюкозотрансферазную активность, за счет чего проникают в энтероцит, приводя к необратимому разрушению цитоскелета (Shen A., 2012), это приводит к некрозу клеток, разрушению клеточного барьера, транслокации бактерий и токсинов в кровь и активации мощного альтеративного воспаления (Lamont J. T., 2002). У людей и мышей C. Difficile инфекция связана с упрощенной микробиоматерией (Buffie C. G., 2012; Chang J. Y., 2008; Lawley T. D., 2009), которая содержит высокие титры очень стойких и патогенных спор C. Difficile (Lawley T. D., 2009).

Значение заместительной терапии. Сравнительно недавно в сферу интересов микробиологов помимо патогенных и ферментирующих бактерий попали симбиотические микроорганизмы человека, когда было установлено значимое влияние этих микроорганизмов, особенно микрофлоры кишечника, на состояние здоровья организма-хозяина, что способствовало формированию концепции пробиотиков (Шаховская А. К., 2011). И. И. Мечников первым сформулировал эту идею, полагая, что кисломолочные бактерии являются наиболее подходящими кандидатами на роль пробиотических микроорганизмов. В начале XX века он писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» (Мечников И. И., 1988).

В недавно проведенных исследованиях с использованием молекулярных методов установлено, что ряд ранее предложенных гипотез и эмпирических подходов к лечению некоторых заболеваний определенно состоятельны в аспекте значимой взаимосвязи их с кишечной микрофлорой (Маевская Е. А., 2013). В первую очередь речь идет о целиакии, синдроме раздраженного кишечника, ожирении, колоректальном раке, воспалительных заболеваниях кишечника и аллергических реакциях (Serban D. E., 2011).

К настоящему моменту стало известно, что пробиотические бактерии способны взаимодействовать с клетками организма-хозяина вмешательством в работу межклеточных путей передачи сигналов (Шаховская А. К., 2011; Penner R., 2005). Секретируемые бактериальные продукты (пептиды, короткоцепочечные жирные кислоты, бактериоцины, оксид азота) (Cotter, P. D., 2005; Lundberg J. O., 2004; Strompfova V., 2007; Vasilijevic T., 2008) и структурные компоненты погибших бактерий (ДНК, протеины, липополисахариды) (Bergonzelli G. E., 2005) способны вызывать специфический ответ со стороны организма человека, например, изменяя активность факторов транскрипции NF-kB и АР-1 либо через протеинкиназы, активируемые митогенами (МАРК), либо протеинкиназы С и фосфатидил-инозитол-3-киназы (Penner R., 2005; Shida K., 2008).

Пространство взаимодействия пробиотика и организма хозяина можно разделить на три уровня (Шаховская А. К., 2011): 1) просвет кишечника, 2) кишечный эпителий и 3) иммунная система. Биологические эффекты пробиотических микроорганизмов (Шаховская А. К., 2011):

1. Модулирование иммунного ответа (Santvoort H. C., 2008; Turchet P., 2003):

a. Стимуляция синтеза антител;

b. Стимуляция активности натуральных киллеров (NK) (Turchet P., 2003);

c. Модулирование активности дендритных клеток, усиление антиген-специфического иммунного ответа;

d. Модулирование регуляторов экспрессии генов NK-kB и AP-1;

e. Индукция регуляторных Т-клеток, пролиферацией интраэпителиальных лимфоцитов, регуляцией Th1 / Th2-баланса и синтеза цитокинов;

f. Индукция синтеза PRAR – гамма;

g. Модуляция аппоптоза;

h. Ингибирование активности протеосом;

i. Повышение фагоцитарной активности лейкоцитов;

1. Усиление барьерной функции эпителия:

a. Фосфорилирование белка плотных клеточных контактов;

b. Увеличение продукции слизи;

c. Увеличение гликозилирования компонентов мембран эпителиоцитов;

d. Увеличение синтеза IgA;

2. Антимикробные эффекты:

a. Снижение рН просвета кишки;

b. Стимуляция секреции дефенсинов;

c. Секреция антимикробных пептидов;

d. Ингибирование инвазиии;

e. Блокада бактериальной адгезии;

f. Синтез NO;

g. Деконъюгирование желчных кислот.

Основополагающим критерием эффективности пробиотических препаратов является успешное и долгосрочное восстановление кишечной микрофлоры. При выполнении этого необходимого условия препарат временно «протезирует» функцию симбионтной флоры. Этим обстоятельством объясняются параллели между биологическим эффектом фармакологического препарата и функциональным значением нормальной флоры кишечника, а именно: высокая способность колонизировать кишечник за счет выраженных адгезивных свойств к энтероцитам (Erickson K. L., 2000) иммуномодулирующие эффекты, проявляющиеся в профилактике острых кишечных (Pedone C. A., 1999, 2000; Горелов А. В., 2003, 2005; Усенко Д. В., 2009; Hickson M., 2007) и респираторных инфекций (Cobo Sanz J. M., 2006; Aubin J. T., 2007; Merenstein D., 2010; Parra D., 2004); изменение аллергической реактивности; снижение уровня холестерина; эрадикация Helicobacter pylori, вследствие конкурентного подавления, продукции молочной кислоты и антимикробных веществ; регуляция моторики кишечника; снижение риска мутагенеза и канцерогенеза (Шендеров Б. А., 2001; Бондаренко В. М., 2004; Erickson K. L., 2000; Michetti P., 2001; Johnson C., 2003).