Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века - [89]
Впрочем, у самой Виктории зловредный ген никак себя не проявил. Как известно, до самого последнего времени она оставалась самым долго правившим монархом в истории Великобритании (совсем недавно ее «обошла» нынешняя королева Елизавета II). У Виктории была куча детей, а ее правление на протяжении большей части XIX века, времени могущества Британской империи, именуется «викторианской эпохой». Ген гемофилии, который несла в своем геноме Виктория, никак себя не проявлял, поскольку находился на одной из двух Х-хромосом королевы. Он производил нефункциональный фактор свертываемости крови, но функционального фактора, производимого второй Х-хромосомой, полученной Викторией от ее мамы, было вполне достаточно. Зловредный ген стал проявляться только у детей, внуков и правнуков Виктории мужского пола. Никакого гена свертываемости крови на Y-хромосоме нет, так что у мальчиков, получивших через их матерей от Виктории дефектный ген, вообще отсутствовал функциональный фактор свертываемости крови, и они погибали молодыми от кровотечения, которое не удавалось остановить. Через здоровых носителей женского пола зловредный ген распространился среди высшей аристократии по всей Европе, а гемофилия получила название «монархической болезни».
Одной из таких носительниц зловредного гена оказалась внучка Виктории, русская императрица Александра Федоровна. В момент, когда Николай обручился с Александрой, шансы для России и мира избежать ужасной участи стали практически 50 на 50. К тому времени в России девочки не котировались на роль монарха, а шансы, что мальчик родится здоровым, были как раз 50 на 50. К несчастью, царевичу Алексею досталась Х-хромосома, несущая мутантный ген. В момент зачатия Алексея в ход был запущен механизм, приведший к трагическим последствиям как для народов Российской империи, так и для многих других народов.
Вся Россия праздновала рождение наследника престола в 1904 году. Но мальчик был болен, и любой случайный порез мог привести к фатальному исходу. В результате ко двору был приближен шарлатан, убедивший монаршую чету, что он способен останавливать кровотечение у царевича. Его звали Григорий Распутин. Присутствие при дворе явного шарлатана, к тому же склонного к весьма экстравагантному поведению, назовем это так, больше, чем что-либо другое, подорвало престиж монархии как в глазах аристократии, так и среди народных масс. И хотя Распутина аристократы все же убили, непоправимый ущерб был нанесен: в 1917 году монархия пала, а к власти в России в конечном счете пришел кровавый тиран – Иосиф Сталин.
Трагична была судьба самой царской семьи. Она находилась в руках большевиков в Екатеринбурге в 1918 году, когда армия белогвардейского адмирала Колчака приблизилась к городу и появилась реальная опасность того, что Екатеринбург падет. Вся царская семья – Николай II, Александра, четыре девочки и царевич Алексей – были зверски убиты чекистами, а их тела после попытки их сжечь спешно закопаны в неглубоких ямах в окрестном лесу. По-настоящему сжечь тела чекисты не сумели, что спасло ДНК убитых от полной деградации. После падения коммунистического режима в СССР останки были постепенно найдены, и ученые провели их ДНК-анализ. Особенно важным было обнаружение в 2007 году останков царевича Алексея.
В 2009 году Рогаеву удалось точно выяснить, в чем заключалась зловредная мутация. Это была замена одного нуклеотида (А заменен на Г) в третьем с конца положении в интроне, находящемся между экзонами #3 и #4, гена, кодирующего фактор свертываемости крови IX (рис. 49). В результате этой замены возникает новый сигнал сплайсинга на конце интрона, и сплайсинг происходит неверно: в результирующей молекуле мРНК между экзонами #3 и #4 вклиниваются два нуклеотида. Это приводит к тому, что сразу после экзона #3 сбивается рамка считывания мРНК рибосомой, в белковую цепь включаются совсем другие аминокислоты, а вскоре вообще появляется терминирующий кодон, и белковая цепь обрывается (рис. 49). Получается не просто мутантный белок, а вообще нечто не имеющее ничего общего с нормальным белком. Вот такой зловреднейшей мутацией наградил свою дочь граф Кентский Эдвард в 1818 году. И что ему взбрендило за год до своей смерти ребенка заводить, честное слово?!
Рис. 49. Мутация в геноме королевы Виктории, приведшая к тому, что царевич Алексей оказался болен гемофилией. Сверху показана последовательность нормального гена фактора свертываемости крови IX, а внизу – последовательность мутантного гена. Последовательности отличаются только одной буквой, которая помечена стрелкой и дана курсивом: буква А в нормальном гене заменена в мутантном гене на Г. Последовательность нуклеотидов в интроне, расположенном между экзонами #3 и #4, дана строчными буквами. Подчеркнутые крайние пары букв в интроне, гт и аг, служат сигналами сплайсинга. Мутация приводит к тому, что возникает новый сигнал сплайсинга аГ на две буквы раньше правильного сигнала. В результате в самом начале экзона #4 вклиниваются два нуклеотида из интрона: АГ. Поэтому после места сплайсинга экзонов #3 и #4 сбивается рамка считывания мРНК рибосомой, и синтезируется аминокислотная последовательность, совершенно отличная от последовательности нормального фактора свертываемости крови (подчеркнуто), а потом вообще появляется терминирующий кодон УАА, и белковая цепь обрывается
