Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - [16]

Хотя геномы мышей и людей разошлись примерно 85 миллионов лет назад, люди делали выводы о своей физиологии из наблюдений над физиологией мышей еще на заре цивилизации. Систематические попытки понять человеческий онтогенез, изучая анатомию и физиологию животных, восходят еще к Древней Греции, а аристотелевская методология распространилась по древним торговым путям, и испытания на животных стали общепринятым исследовательским инструментом у арабских, а затем и у европейских врачей.

Одомашнивать разные виды мышей и держать их для забавы начали в XVIII веке в Китае и Японии, и это впоследствии позволило вывести современных лабораторных мышей. Викторианская Англия оживленно торговала “модными” мышами, и к началу XX века применение экспериментальных моделей на животных стало общепринятым методом биологических исследований. Скрещивание мышей помогло проверить менделевскую теорию наследования, и генетическое картирование шло полным ходом уже в 1915 году. При создании моделей на мышах для изучения рака применялись разные подходы, и о каждой модели можно сказать, что у нее есть свои плюсы и минусы. Например, около 97 % человеческих генов имеют свои гомологи в геноме мыши – понятно, почему мыши гораздо лучше других лабораторных организмов. Однако нуклеотидные последовательности геномов мыши и человека совпадают всего на 50 %.

Многие из этих различий прямо связаны с различиями в среде, в которой эволюционировали два наших вида. К тому же у мышей и людей принципиально разные жизненные циклы. Половой зрелости мышь достигает в шесть-восемь недель, вынашивает выводок из пяти-восьми мышат меньше трех недель, а живет всего года три. Скорость метаболизма у мыши втрое больше человеческой. Поскольку при испытаниях на мышах лекарства метаболизируются очень быстро, дозы для мышей и людей различаются очень сильно. При клинических испытаниях дозировка лекарств резко снижена. Иммунная система мышей эволюционировала, чтобы бороться с патогенами в почве, а почти все, что опасно для нас, переносится по воздуху. Это коренное отличие в иммунных системах отражается и в типах клеток, циркулирующих в крови наших видов. У людей в крови 70 % нейтрофилов и 30 % лимфоцитов, а у мышей – 10 % нейтрофилов и 90 % лимфоцитов. Помимо этих очевидных отличий, одна из главных трудностей работы с мышами как с носителями человеческих опухолевых клеток in vivo состоит в том, что в отличие от людей, больных раком, таргетные лабораторные мыши здоровы. Чтобы организм мыши принял пересаженные человеческие клетки и не отторг их как инородные тела, надо сначала уничтожить иммунную систему мыши-реципиента. Лишенные иммунитета мыши едва ли могут служить воплощением in vivo среды человеческого организма, в которой процветают раковые клетки. Однако ученые искренне убеждены, что поведение этих клеток поможет им найти полезные лекарства для людей.

Идея сделать из животного среду для роста опухолевых клеток привела к созданию самых часто используемых в наши дни ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий. Клетки культур тканей вводили мышам с целью создать более надежную модель для терапии рака. Применение экспериментальных моделей на животных в качестве доклинических платформ для разработки лекарств от рака всерьез началось в шестидесятые, когда мышам начали пересаживать опухоли от мышей. Такие модели, полученные трансплантацией определенной опухоли от мышей к мышам, позволили поначалу добиться некоторых успехов: было получено несколько цитотоксических препаратов для химиотерапии, в том числе прокарбазин (Procarbazine) и винкристин (Vincristine), которые оказались полезными при терапии целого ряда видов рака. Это не свидетельствует об эффективности модели клеточных ксенотрансплантатов как таковой, поскольку цитотоксические лекарства истребляют клетки без разбора: и раковые, и нормальные. Вот почему они так токсичны для больных. Те же результаты, скорее всего, были бы получены и при экспериментах на клеточных культурах, которые значительно проще устроены и дешевле обходятся. Тем не менее ксенотрансплантаты становятся моделью выбора при разработке всевозможных лекарств. Реакция на цитотоксические препараты составляет при разных типах рака от 25 до 70 %. Национальный институт рака щедро финансировал создание линий клеток из опухолей распространенных типов, по шесть-девять из каждой, в надежде охватить таким образом всю вариабельность в эффективности препаратов. Это привело к созданию панели NCI-60, которая состоит из 60 линий клеток, полученных из девяти видов раковых опухолей, и которую затем предоставили исследователям для развития моделей ксенотрансплантатов.

С точки зрения разработки лекарств все эти модели без исключения провалились.

В реальной жизни подобные модели разработки лекарств – это самое настоящее безответственное разбазаривание скудных исследовательских ресурсов, и не только в онкологии. Как модели для изучения воспалительных изменений исследовались сепсис, ожоги и травмы у животных. Никакой корреляции нет. Более того, все до единого из 150 методов лечения сепсиса, которые стали применять при лечении острых заболеваний у людей, поскольку они успешно работали на мышах, обернулись сокрушительной катастрофой. Испытания на животных приносят людям не пользу, а вред, особенно когда речь идет о предсказании эффективности таргетных методов терапии. В клинической практике доля успеха у моделей на основе ксенотрансплантатов оказалась чудовищно низкой – 5–7 %. Это относится и к действующим веществам, разработанным для таргетной терапии генетических мутаций вроде