Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма - [75]
Этому загадочному рецептору дали особенно затейливое имя: молекула 4, ассоциированная с цитотоксическим Т-лимфоцитом, или CTLA-4, а номер у нее такой потому, что ее обнаружили четвертой по счету в ходе определения молекул, связанных с Т-клетками. (А еще это регистрационный номер «порше» Эллисона[688]. Надо полагать, спрос на автомобильный номер CTLA-4 куда меньше, чем, скажем, на имя ученого — «Джим».) Эллисон открыл CTLA-4 не в одиночку: ее нашли в 1987 году в лаборатории Пьера Голстэна в Марселе, в рамках тогдашней работы лаборатории по открытию генов, активных исключительно в Т-клетках и ни в каких других белых кровяных тельцах[689]. Голстэн не стал дальше возиться с обнаруженной CTLA-4 и выяснять ее роль. Он просто показал, что есть такая на поверхности Т-клетки, задействованной для участия в иммунном отклике, — тогда как ее нет у Т-клеток, находящихся в покое, ожидающих сигнала о неполадках. Следовательно, эта молекула так или иначе значима, лишь когда иммунный ответ происходит. Негусто, но интригует.
Вспомнить, кто что сделал для разгадки CTLA-4, непросто[690]. Когда в 2015 году Эллисон получил престижную медицинскую награду за свою работу, в статье «Нью-Йорк Таймз» прокомментировали, что признание отдельной личности создает ложную картину того, как возникают новые лекарства, — на том основании, что анализ предыдущих исследований, процитированных в статьях Эллисона, показывает: это открытие опиралось напрямую на работу 7000 других ученых из 5700 организаций[691]. И это не считая врачей и пациентов, занятых в клинических испытаниях затеи Эллисона — и не считая людей из фармацевтических компаний, превративших лабораторную молекулу в лицензированный препарат. Впрочем, как писал один маститый иммунолог: «Редко когда такой головокружительный переворот можно проследить до какого-то отдельного человека, однако изобретение терапии контрольной точки было бы крайне маловероятным, если бы не усилия Джеймза Эллисона»[692]. По-моему, обе точки зрения верны. Лекарство растят всем миром — и личным озарением отдельных людей.
Результаты экспериментов, направленных на выяснение, что CTLA-4 делает в организме, были поначалу истолкованы в ключе, сообразующемся с прогнозами: этот белковый рецептор помогает стимулировать Т-клетки. В конце концов, он же очень похож на другой стимулирующий рецептор, а такого рода избыточность встроена в иммунную систему — в ней множество разных молекул и клеток наделены пересекающимися задачами, вероятно, чтобы поддерживать силу иммунной системы: такие избыточные меры гарантируют, что, если микроб станет мешать работе какого-то одного компонента, велика вероятность, что его задачи все равно выполнит какой-нибудь другой компонент. Но в 1994 году Джефф Блустоун и его исследовательская группа в Университете Чикаго — под музыку Брюса Спрингстина, игравшую в лаборатории[693], — выявила, что CTLA-4 вроде бы выполняет совершенно противоположные от ожидаемых задачи.
В то время группа Блустоуна произвела антитело, способное блокировать рецептор CTLA-4 (в то же самое время, когда Ян Вильчек создал антитело против цитокина ФНО, о чем шла речь в главе 4), и это позволило им проверить, что произойдет с Т-клеткой, если вывести из строя CTLA-4. Генеральной задачей лаборатории был поиск способов останавливать иммунный ответ и тем самым устранять трудности, возникающие при пересадке органов или аутоиммунных болезнях. Как и все остальные, Блустоун решил, что CTLA-4 — скорее всего, стимулирующий рецептор, то есть тумблер включения, а его блокировка придаст иммунной системе меньшую действенность.
Блустоун говорит, что вовек не забудет день, когда аспирантка Тереза Уолунэс пришла к нему в кабинет и показала результаты: блокировка CTLA-4 антителом делала Т-клетки более, а не менее деятельными[694]. Если блокировка CTLA-4 приводит к усилению отклика, значит, CTLA-4 должен подавать сигнал «выключиться», а не наоборот. Поскольку этот результат оказался настолько поперек бытовавших представлений, он не показался «эврикой». По словам Блустоуна, ему подумалось примерно так: «Ну и ну, может, это и выключатель, но, елки-палки, поди докажи это кому-нибудь»[695].
Двое друзей[696] Блустоуна тогда поучаствовали в учреждении нового научного журнала под названием «Иммьюнити», и Блустоун опубликовал свое открытие там. В ту пору Блустоун тревожился, что другим ученым будет трудно отыскать его работу, если у журнала что-то не заладится, но зря он волновался. Вскоре «Иммьюнити» стал одним из ведущих изданий, публикующих исследования иммунной системы[697].
Эллисон, тогда еще директор Лаборатории раковых исследований в Беркли при Университете Калифорнии — и соперник Блустоуна, — в 1989 году поручил своему аспиранту Мэтью «Мэксу» Краммелу точно такое же задание: выяснить, чем занимается CTLA-4. У Эллисона не было никакого отчетливого соображения, которое он хотел бы прояснить, — в чистом виде любопытство, а не проверка гипотезы, по словам Краммела
