Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - [95]

Похоже, мозг особенно чувствителен к пертурбациям в ландшафте малых РНК. Влияние таких изменений может оказаться весьма различным в зависимости от затронутой области мозга и от конкретного времени. Вероятно, это отражает важную роль общения между всеми разнообразными малыми РНК, всеми информационными РНК и белками, чья экспрессия находится под жестким контролем мозга.

Поразительный пример такой роли обнаружили, инактивируя режущий фермент в переднем мозге взрослой мыши¹⁹. Экспрессия малых РНК при этом подавляется. Поначалу кажется, что для зверьков это даже хорошо. Примерно в течение 3 месяцев грызуны даже смышленее, чем обычно. Они лучше выполняют тестовые задания, основанные и на опасении наказания, «кнута», и на ожидании вознаграждения, «пряника». Навыки, связанные с памятью, у них значительно усовершенствуются. Но если кому-нибудь вдруг захочется попробовать проделать это в домашних условиях (в наши дни многие очень серьезно готовятся к экзаменам), имейте в виду: тут не все так безоблачно. Интеллектуальное созвездие поумневших мышей сияло ярко, но недолго. На четвертый месяц после того, как мышкам инактивировали режущий фермент, мозг маленьких пушистых умников начал деградировать.

Подобного рода отсроченную реакцию обнаружили и в другом случае, когда также удалось показать, что малые РНК играют важную роль в мозгу. (Возможно, это означает, что малые РНК мозговых клеток довольно стабильны и отмирают не сразу.) Инактивировали режущий фермент в клетках мозга двухнедельной мыши — в зоне мозга, участвующей в процессах контроля движения. Как и ожидалось, это привело к сильному падению экспрессии малых РНК. Поначалу, казалось, мыши пребывали в отличном состоянии. Но через 11 недель у них появились двигательные расстройства. Анализ мозга подопытных грызунов показал, что у них отмерли нейроны, утратившие способность вырабатывать малые РНК²⁰.

Малые РНК могут играть роль в самых неожиданных ситуациях. Одна из мишеней алкоголя в нашем мозгу — белок, который регулирует характер прохождения сигналов через клеточные мембраны[72]. Информационная РНК для этого белка может встречаться в виде множества разных вариаций, в зависимости от того, каким образом при сплайсинге объединяются вместе участки, кодирующие аминокислоты. Алкоголь вызывает экспрессию определенной малой РНК, которая способна связываться с нетранслируемой областью на конце некоторых из этих вариантных информационных РНК. Это приводит к избирательному разрушению информационных РНК, кодирующих определенные вариации белков. Такое изменение в составе популяции белков приводит к искажению картины отклика нейронов на алкоголь. Оно существенно влияет на устойчивость организма к воздействию алкоголя, а эта устойчивость во многом определяет степень алкогольной зависимости²¹. Соответствующий механизм схематически показан на рис. 18.3. Есть предположения, что малые РНК играют роль и в реакции организма на другие вещества, вызывающие привыкание: например, на кокаин²².

Малые РНК и рак

Как полагают ученые, неверная экспрессия малых РНК служит одной из причин целого ряда заболеваний, очень серьезно влияющих на здоровье множества людей во всем мире. В числе таких заболеваний — сердечно-сосудистые²³ и онкологические²⁴. Что касается последних, то это неудивительно: рак свидетельствует об аномалиях в развитии клеток и в их судьбе, а малые РНК играют важнейшую роль в соответствующих процессах. Вот один из весьма показательных примеров огромного влияния, которое малые РНК оказывают на организм при онкологических заболеваниях. Речь идет о злокачественной опухоли, для которой характерна неверная экспрессия тех генов, которые действуют в период первоначального развития организма, а не в постнатальный период. Это разновидность детской опухоли мозга, обычно появляющаяся еще до двухлетнего возраста. Увы, это очень агрессивная форма рака, и прогноз здесь неблагоприятен даже при интенсивном лечении[73]. Онкологический процесс развивается вследствие неправильного перераспределения генетического материала в клетках мозга. Промотор, который обычно вызывает сильную экспрессию одного из генов, кодирующих белки, претерпевает рекомбинацию с определенным кластером малых РНК. Затем весь этот перестроенный участок проходит амплификацию: иными словами, создается множество его копий в геноме. А следовательно, малые РНК, расположенные «ниже по течению», чем перемещенный промотор, экспрессируются гораздо сильнее, чем следует. Уровень содержания активных малых РНК при этом примерно в 150-1000 раз выше нормы.

Рис. 18.3. Малые РНК, активированные алкоголем, могут соединяться с информационными РНК, не влияющими на устойчивость организма к воздействию алкоголя. Но эти малые РНК не соединяются с молекулами информационной РНК, способствующими такой устойчивости. Это приводит к относительному преобладанию доли молекул информационной РНК, кодирующих вариации белка, связанные с устойчивостью к алкоголю.

Данный кластер кодирует более 40 различных малых РНК. Собственно, это вообще самый крупный из подобных кластеров, имеющихся у приматов. Обычно он экспрессируется лишь на ранней стадии человеческого развития, в первые 8 недель жизни эмбриона. Сильная активация его в мозгу младенца приводит к катастрофическому воздействию на генетическую экспрессию. Одно из последствий — экспрессия эпигенетического белка, добавляющего модификации к ДНК. Это приводит к широкомасштабным изменениям во всей картине метилирования ДНК, а значит, и к аномальной экспрессии всевозможных генов, многие из которых должны экспрессироваться, лишь когда незрелые клетки мозга делятся в ходе ранних этапов развития организма. Так в клетках младенца и запускается раковая программа