Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - [45]

.

В этом объяснении как бы подразумевается, что длинная некодирующая РНК транскрибируется на гене, чьи гистоны атакуются главным репрессором или другими эпигенетическими ферментами (или же она транскрибируется рядом с этим геном). Трудно выяснить, как обстоит дело в реальности. Существующие данные вроде бы подтверждают: так и есть. Главный репрессор может связываться со всевозможными молекулами длинных некодирующих РНК. Комплекс, содержащий главный репрессор, способен распознавать те или иные типы гистонных модификаций — в зависимости от компонентов самого комплекса. Эти компоненты могут оказаться различными в разных клетках. «Сканируя» близлежащие гистоны, такие комплексы могут распознавать многообразные картины модификаций и усиливать их, добавляя к ним главные репрессивные модификации. А если данная область сильно насыщена модификациями, которые приводят к генетической экспрессии, этот комплекс может ингибироваться, и главный репрессор оставит гистоны в покое. Вот вам еще один пример того, что линейное мышление не всегда годится для рассуждений о том, что первично. Картина модификаций часто поддерживается или создается лишь как следствие комбинаций гистонных модификаций, уже имеющихся в геноме^10,11.

Похоже, то же самое верно и для противоположного эффекта — когда активные участки остаются активными. Сообщалось о длинных некодирующих РНК, экспрессируемых на участках, где гены, кодирующие белки, находятся во включенном состоянии. Эти длинные некодирующие РНК остаются прикрепленными к тому геномному региону, где они вырабатываются. Тем самым они, вероятно, образуют своего рода третью нить в дополнение к двойной спирали ДНК. Эти длинные некодирующие РНК связываются с ферментами, которые нацепляют на ДНК метильные модификации. При этом такие РНК останавливают работу этих ферментов. А значит, гены данной области по-прежнему остаются в активном состоянии¹².

Если вы неактивны, вы остаетесь неактивны

Xist-РНК, играющая, как мы уже знаем, главную роль в подавлении экспрессии одной из X-хромосом женской клетки, оказалась одной из первых длинных некодирующих РНК, о которых стало известно, что они обладают какой-то функцией. Неудивительно, что именно ее взаимодействие с эпигенетической системой удалось показать наиболее отчетливо. По мере того, как Xist-РНК распространяется вдоль X-хромосомы, она привлекает другие белки. Многие из них — эпигенетические ферменты, которые добавляют химические модификации либо к ДНК, либо к гистону. В число этих ферментов входит главный репрессор гистонов, а также ферменты, которые пристраивают метильные группы к ДНК¹³. Они порождают эпигенетические модификации, усиливающие подавление генов и в конечном счете приводящие к гиперкомпактизации X-хромосомы и образованию тельца Барра (мы встречались с ним в главе 7).

Может показаться странным, что эпигенетические модификации после клеточного деления всегда вновь появляются на нужной X-хромосоме. Приведем один довольно наглядный пример не из мира клеток. Допустим, у вас есть две бейсбольные биты. Одну из них вы покрыли магнитной краской (будем считать, что такая краска — аналог Xist-РНК). После того, как краска высохла, вы бросили обе биты в трубку с маленькими железными дисками. Одна сторона каждого диска покрыта мельчайшими крючочками, как часть застежки-липучки. Эти диски будут изображать эпигенетические белки, которые связываются с участком хромосомы, покрытым Xist-РНК. Такие диски будут прилипать к бите с магнитным слоем, а не к другой. Затем вы извлечете эти биты (вместе с дисками, прилипшими к одной из них) и бросите их в трубку с красивыми цветочками из ткани, к каждому из которых прикреплена часть застежки-липучки, но уже с петельками, а не с крючочками. Это аналог модификаций. Разумеется, цветки будут прилипать лишь к бите, которую вы покрыли магнитным слоем, несмотря на то, что сами цветки не способны ни к чему примагничиваться.

Можно продолжить этот несколько чудноватый мысленный эксперимент. Даже если вы снимете цветки с биты и затем бросите ее в еще одну трубку, содержащую цветки с липучками-петельками, она снова покроется этими цветками. Можете даже ободрать с нее все диски, но если вы затем снова окунете магнитную биту сначала в первую, а затем во вторую трубку, такая бита все равно покроется цветками.

Собственно, сделать так, чтобы эта бита не покрылась цветками после погружения в две трубки, можно единственным способом — счистить с нее магнитную краску. По сути, именно это и происходит, когда женский организм вырабатывает яйцеклетки. Все инактивирующие метки удаляются с X-хромосом и из всех дочерних клеток. Иными словами, все яйцеклетки становятся «чистыми» — в том смысле, что они не передают инактивацию своему потомству. «Магнитную краску» придется заново нанести на одну из X-хромосом в ходе ранней стадии развития эмбриона.

Как заставить древних чужаков хранить молчание

Длинные некодирующие РНК явно взаимодействуют с эпигенетическими белками и помогают организму регулировать их функционирование. Впрочем, не стоит думать, будто это единственный путь, каким генетический мусор общается с эпигенетической системой. Вовсе нет. Мы уже видели в главе 4, что человеческий геном давно захвачен огромным количеством повторяющихся ДНК-последовательностей. Мы уже знаем, как важно поддерживать их в отключенном состоянии. Некоторые исследователи предполагают даже, что эпигенетический контроль экспрессии генов мог изначально возникнуть именно для того, чтобы держать в узде определенные мусорные области