Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - [29]

Теперь наши возможности ставить правильные диагнозы значительно выросли — не потому, что мы стали лучше выполнять свою работу, а потому, что теперь у нас есть новые, куда более совершенные инструменты. Если взять, например, детей, которым уже был сделан хромосомный анализ, то старыми методами удавалось поставить верный диагноз лишь у одного ребенка из 20 детей с умственной отсталостью. Теперь (по крайней мере в наиболее тяжелых случаях) эта доля приближается к 50 %, а для некоторых групп она даже выше. Что еще лучше, достаточно распространены случаи, когда мы можем сказать, что заболевание ребенка вызвано мутацией, возникшей de novo, то есть отсутствующей у обоих родителей. Это добрая весть для семьи, так как означает, что вероятность возникновения того же заболевания у других детей невелика.

Однако она все же не равна нулю, потому что существует такое явление, как мозаицизм. Мозаика на полу — это сочетание разноцветных плиток; по аналогии мозаичным носителем мутации называется тот, у кого присутствует сочетание разных видов клеток — одни из них с мутацией, другие — без. Как мы убедились в главе 3, в некотором смысле мы все представляем собой мозаику, потому что во время клеточных делений часто происходят ошибки. Обычно это не влечет за собой ощутимых последствий, если не считать крошечной доли ошибок, ведущих к развитию рака. Однако если мутация происходит при одном из первых клеточных делений после зачатия, то у человека может оказаться заметная доля мутантных клеток, способных вызвать симптомы наследственного заболевания. Обычно эти симптомы не столь тяжелые, как если бы мутация присутствовала в каждой клетке, и могут распространяться только на одну часть тела. Если заболевание поражает кожу, то мозаичность можно определить просто на глаз. В подобных случаях на коже часто наблюдаются выделяющиеся полосы, которые образуют характерный закрученный узор вдоль линий Блашко, то есть линий, вдоль которых мигрируют делящиеся клетки в ходе развитии эмбриона[59].

Мутация, произошедшая вскоре после зачатия, может не выходить за пределы маленькой локальной группы клеток где-то в организме. Если такой участок мутантных клеток находится у родителя в семенниках или яичниках, возможно неоднократное образование мутантных сперматозоидов или яйцеклеток, а значит, неоднократное рождение больных детей даже несмотря на то, что при анализе крови родителей не обнаруживается никаких признаков мутаций. Такие случаи называются гонадным мозаицизмом: мозаичный состав присущ гонадам (семенникам или яичникам). Вероятность, что второй ребенок родится больным, может быть достаточно низкой, если большинство клеток гонады несут две нормальные копии гена, или, напротив, такой же высокой, как если бы все клетки организма родителя были мутантными.

На практике редко бывает так, чтобы из-за гонадного мозаицизма в семье рождалось больше одного больного ребенка, — мне доводилось видеть лишь единичные случаи, — но из этого следует, что мы не можем со стопроцентной вероятностью гарантировать здоровье следующего ребенка даже тогда, когда заболевание первого обусловлено генетической мутацией, которую мы не смогли выявить у родителей.

Однако вы можете спросить, почему, если столь многим из наших пациентов требовалась генетическая диагностика, она так плохо удавалась нам раньше. На то существует ряд различных причин. Некоторые из наблюдаемых в наши дни заболеваний были открыты только недавно благодаря возможности экзомного секвенирования. Прогресс идет настолько быстрыми темпами, что, если при секвенировании экзома мы не получаем ответа на вопрос, лучшее, что мы можем сделать в качестве следующего шага, — это подождать около года и повторно проанализировать исходные данные. За это время удивительно часто происходят новые открытия, проливающие свет на данные, которые мы не сумели прояснить в первый раз, так что, вполне возможно, получится поставить диагноз через год.

Некоторые заболевания считались чрезвычайно редкими, но оказалось, что они встречаются гораздо чаще, чем было принято думать, и вместе с тем их проявления гораздо разнообразнее, так что в большинстве случаев их трудно распознать. А некоторые действительно встречаются необычайно редко; ни один врач не в состоянии знать обо всех редких заболеваниях — их тысячи, а диагностические базы данных, которыми мы пользуемся, неполны и несовершенны.

В настоящее время мы используем новую технологию либо для секвенирования экзомов, либо для исследования более узкого, целевого списка генов, который называется панелью генов. Если известно, что всего десяток генов связан с определенным заболеванием, возможно, не стоит тратить время и секвенировать более 20 000 генов. Иногда мы так и поступаем: секвенируем каждый ген, а затем отбрасываем почти все данные и анализируем только интересующие нас участки (в главе 10 я расскажу об одном случае, когда мы это проделали). Уже очевидно, что в ближайшие годы, когда затраты снизятся еще больше, мы перестанем возиться с секвенированием экзомов, а может быть, и панели выйдут из обихода. Мы будем попросту проводить полногеномное секвенирование, которое уже в наше время дает несколько более точные ответы, чем экзомное, и, скорее всего, будет совершенствоваться в дальнейшем. Тогда мы, вероятно, упраздним и многие хромосомные анализы, которые проводятся в настоящее время, ведь ту же самую информацию — и в более подробном виде — мы сможем получать из всего генома.