Лестница жизни - [128]
SIRT-1 и TOR привлекли к себе особое внимание отчасти потому, что они важны, а отчасти потому, что мы уже знаем, как прицельно влиять на них фармакологическим путем. Учитывая, как высоки здесь ставки, неудивительно, что последний пункт вызвал в научной среде живейшие споры. Леонард Гуаренте из Массачусетского технологического института и бывший сотрудник его лаборатории Дэвид Синклер, теперь работающий в Гарварде, утверждают, что SIRT-1 отвечает за большинство эффектов ограничения калорийности у млекопитающих и что ген, кодирующий этот белок, можно активировать небольшими молекулами содержащегося в красном вине вещества, известного как ресвератрол. Результаты ряда получивших большой резонанс работ, первая из которых была опубликована в журнале «Нейчур» в 2003 году, показали, что ресвератрол может продлевать продолжительность жизни дрожжей, червей и плодовых мушек. Буря всеобщего интереса к ресвератролу началась в ноябре 2006 года, когда Синклер и его коллеги опубликовали в том же журнале еще одну эпохальную работу, в которой было показано, что у страдающих ожирением мышей ресвератрол на треть снижает риск смерти на втором году жизни. Сообщение об этом открытии попало на первую полосу «Нью-Йорк таймс» и вызвало настоящий шквал публикаций в популярных изданиях. Можно было ожидать, что если ресвератрол оказывает подобное действие на ожиревших мышей, таких же млекопитающих, как и мы сами, он должен оказаться чудодейственным средством и для людей. Широко известная польза красного вина лишь подливала масла в огонь, хотя содержание ресвератрола в одном бокале красного вина составляет лишь 0,3 % той дозы, которую получали мыши.
По иронии, недавно этот вывод поставили под сомнение два исследователя, в бытность свою аспирантами тоже работавшие в лаборатории Гуаренте. Брайан Кеннеди и Мэтт Кеберлайн в настоящее время — сотрудники Вашингтонского университета в Сиэтле. Они сами были в числе первых, кто изучал ген, кодирующий белок SIRT-1, и их обеспокоил целый ряд обнаружившихся исключений из предварительно установленных закономерностей.
Кеберлайн и Кеннеди доказывают, что главную роль в эффекте ограничения калорий играет ген белка TOR, проявления работы которого, как они утверждают, шире распространены у разных видов. Вполне возможно, что они правы, учитывая, что области действия TOR и SIRT-1 перекрываются, но не все свойства кодирующих эти белки генов в точности противоположны друг другу. В частности, выключение гена TOR вызывает подавление иммунных и воспалительных реакций, что может быть полезно, потому что у многих возрастных заболеваний есть устойчивая воспалительная составляющая. Ирония ситуации состоит также в том, что сокращение TOR расшифровывается как «мишень рапамицина» (target of rapamycin), и открыт этот ген был в ходе трансплантологических исследований. Рапамицин — один из наиболее действенных иммунодепрессантов, применяемых в настоящее время при пересадке органов, и используется он уже более десятка лет. В отличие от большинства иммунодепрессантов, рапамицин не увеличивает риск развития рака и остеопороза, однако Михаилу Благосклонному, активно доказывавшему, что этот препарат можно с успехом использовать как средство от старения, пока удалось убедить мало кого из исследователей. Интересно будет узнать, действительно ли пациенты, принимающие после пересадки органов рапамицин, меньше страдают от возрастных заболеваний.
С использованием как ресвератрола, так и рапамицина в качестве средств от старения связана и еще одна, более серьезная проблема — широта спектра их действия. Оба вещества управляют активацией и инактивацией десятков, если не сотен, белков и генов. Возможно, в какой-то степени это необходимо, но многие эффекты из этого обширного набора могут оказаться неполезными или необходимыми лишь в случаях непродолжительного голода или стресса, то есть именно там, где эволюция и предписала им действовать. Так, например, выяснилось, что потенциальные эффекты активации гена, кодирующего белок SIRT-1, или инактивации гена, кодирующего белок TOR, включают инсулинорезистентность, диабет, бесплодие и подавление иммунных реакций. Намного предпочтительнее был бы прицельный подход, не сопряженный с таким множеством вероятных побочных эффектов[93]. Мы знаем, что принципиально это возможно, потому что животные, у которых продолжительность жизни увеличивается путем естественного отбора, не страдают ни от каких побочных эффектов подобного рода. Вопрос в том, какие именно из массы генов, вызываемых к работе действием белков SIRT-1 и TOR, отвечают за продление жизни и подавление возрастных болезней, а также в том, какие именно из происходящих в клетке изменений замедляют процессы старения и можем ли мы прицельно воздействовать на эти изменения.
