Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - [30]
Последовательность молекулярных взаимодействий, которая начинается со связывания лиганда и заканчивается клеточным ответом (обычно в виде синтеза тех или иных белков), и называется сигнальным каскадом, или сигнальным путем. В этой книге нас будут интересовать главным образом сигнальные пути, связанные с регуляцией клеточного цикла, но общие принципы передачи сигналов, изложенные выше, одинаковы для всех основных клеточных процессов в организме. Свои сигнальные пути, о которых будет рассказано дальше, есть у иммунного ответа и у механизмов программируемой клеточной гибели, играющих важную роль в раке.
Представьте себе вместо живой клетки любое промышленное производство, например линию по сборке мобильных телефонов. На линии трудятся работники. Однако запускает производство и определяет, сколько гаджетов необходимо выпустить за день, не мастер, стоящий у станка. Этому решению предшествует длинная управленческая цепочка. Сначала в отдел к маркетологам стекается информация о продажах (сигнал извне). Она преобразуется в доклад руководству завода (передача сигнала из внешней среды во внутреннюю). Руководство направляет требования увеличить производство той или иной модели в цех, секретарь оформляет это решение в форме внутренних приказов и рассылает по цехам (внутриклеточная передача сигнала), и только после этого мастера запускают станки.
Возвращаясь от промышленных метафор к биологическим процессам, важно понимать, что «станки» молекулярного конвейера, связанного с клеточным делением, например белки, обеспечивающие синтез молекул ДНК и управляющие сборкой и расхождением хромосом, крайне редко оказываются повреждены при раке. Мутации, нарушающие функции этих ключевых макромолекул, как правило, летальны — приводят к гибели клетки. Ошибка, оборачивающаяся злокачественным перерождением, обычно находится «в заводоуправлении», то есть выше по течению сигнального пути (в английском языке для этого даже есть специальное слово upstream). Нарушается не реализация программы клеточного деления, но ее регуляция.
Вот еще одна «техническая» метафора, помогающая представить драматизм происходящего. Раковая клетка похожа на машину с отлично работающим мотором, но с отказавшими тормозами и заклинившим рулем — стремительную и неуправляемую.
В предыдущей главе уже упоминалось, что критическими с точки зрения развития опухоли оказываются мутации в генах, которые кодируют две группы белков — онкогены и онкосупрессоры. Если проанализировать их биохимические свойства, то среди них найдутся молекулы с самыми разными функциями: рецепторы, ферменты, транскрипционные факторы. Ничего общего на первый взгляд! Но если присмотреться внимательней, то окажется, что все эти белки прямо или косвенно вовлечены в сигнальные пути, регулирующие рост и деление клеток.
Лечим сигнальные пути снаружи и внутри
Основными лигандами, запускающими клеточный цикл в организме человека, является группа белков, называемых факторами роста (GF — growth factor). Обычно в их название включается упоминание ткани, в которой впервые или наиболее ярко был описан их эффект — фактор роста эпидермиса (EGF), фактор роста гепацитов (HGF) и т. д. Каждый из них действует через свой специфический рецептор (или группу рецепторов). Передав через цепочку посредников сигнал в ядро клетки, ростовые факторы запускают синтез особых белков — циклинов.
Циклины — главные регуляторы клеточного цикла. График изменения уровня разных циклинов в клетке похож на рисунок набегающих друг на друга волн, каждая из которых несет клетку к следующей фазе деления. В свою очередь циклины активируют специальные ферменты — циклинзависимые киназы (СDK) и т. д., вплоть до белков, непосредственно регулирующих копирование ДНК и расхождение хромосом. Объяснение механизмов регуляции клеточного цикла с помощью циклинов и циклинзависимых киназ в 2001 году было отмечено Нобелевской премией. Награду получили ученые Ли Хартвелл, Тимоти Хант и Пол Нерс.
Подробное рассмотрение сигнальных путей, ведущих к делению клетки, само по себе могло бы потянуть на целую книгу, но для понимания общих принципов злокачественного перерождения достаточно будет уяснить несколько базовых положений. Генетическое нарушение может затронуть сигнальный путь, ведущий к делению клетки, на самых разных уровнях регуляции. Клетка может начать усиленно производить факторы роста или рецепторы к ним, сломанным может оказаться циклиновый механизм или регуляция факторов транскрипции и т. д. Но общий результат будет одним и тем же — усиление молекулярного сигнала, командующего клетке: «Делись!» Как упоминалось выше, онкогенами и онкосупрессорами могут выступать самые разные белки сигнального каскада, запускающего клеточное деление. Например, известный онкоген Myc — это фактор транскрипции, так же как и онкосупрессор р53, а онкогенные RAS-белки — это ферменты, белки-катализаторы. Эти «молекулярные подробности», невидимые глазу, очень важны с точки зрения разработки и применения целевой лекарственной терапии, направленной не на все делящиеся клетки (как традиционная химиотерапия), а лишь на те, в которых есть определенная генетическая поломка.
