Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - [27]
Алкилирующие препараты (те самые — производные иприта и их аналоги) «сшивают» молекулы ДНК и не дают им разделиться. Эти лекарства действуют на клетки в любой стадии клеточного цикла, но «голые» молекулы ДНК, освобожденные от своей белковой защиты и готовые к копированию, особенно чувствительны к ним. Аналогичным образом «склеивают» нити ДНК и соединения платины в составе уже упоминавшегося «Цисплатина».
Другой класс лекарств, к которым клетка особенно чувствительна в данной фазе, — антиметаболиты. Они представляет собой «неправильные», «испорченные» нуклеотиды, которые нарушают синтез новой ДНК, и «испорченные» аналоги фолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов (те самые антифолаты, впервые примененные доктором Фарбером). К этой группе относятся такие лекарства, как «Метотрексат».
В процессе репликации важную роль играет белок топоизомераза, «расплетающий» двойную спираль ДНК. Ингибиторы этого фермента также нарушают процесс деления в S-фазе и имеют антиопухолевый эффект, например антрациклиновые антибиотики.
После S-фазы следует вторая подготовительная фаза G2, а следом за ней фаза собственно видимого клеточного деления (митоза) — М-фаза. Сначала происходит деление клеточного ядра на два, а потом и цитоплазма оказывается разделенной между двумя новыми клетками. Для того чтобы хромосомы оказались равномерно распределены между двумя дочерними клетками, необходимо, чтобы в делящейся клетке сформировалась из микротрубочек специальная структура — «веретено деления». Лекарства, препятствующие сборке микротрубочек, например антиопухолевые препараты таксаны, нарушают деление клеток на этой стадии.
В здоровых клетках работают специальные механизмы «контроля качества» деления. В каждом клеточном цикле есть несколько критических моментов, так называемых контрольных точек клеточного цикла, когда проверяется точность копирования генетического материала. Если клетка успешно проходит такую контрольную точку, то она продолжает «двигаться» по клеточному циклу. Если же какие-либо обстоятельства, например повреждение ДНК, мешают ей миновать этот этап, то клетка либо «исправляется» с помощью факторов репарации ДНК, о которых мы уже говорили, либо погибает. Стратегической задачей химиотерапии является подведение раковой клетки к «контрольным точкам» в максимально поврежденном состоянии — буквально доведение ее «до смерти». Для этого желательно воздействовать сразу на несколько процессов, поэтому при химиотерапии больным часто назначают несколько препаратов из разных фармакологических групп.
Больше терапий хороших и разных
Препаратов для химиотерапии уже несколько десятков, и каждый год появляются новые. Зачем нужно столько лекарств, если все они действуют более-менее одинаково? Почему нельзя обойтись несколькими средствами, выбрав среди них наиболее эффективные и наименее токсичные для организма?
Несмотря на то что общие принципы действия цитотоксической химиотерапии действительно почти одинаковы, по некоторым, не всегда понятным, причинам опухоли различной локализации обладают разной чувствительностью к одному и тому же химиопрепарату. Вероятно, это связано с тем, что, хотя в целом механизмы деления универсальны, «в деталях» молекулярные процессы, происходящие в клетках различного происхождения, совпадают не полностью. Возьмем два лекарства на основе соединений платины — «Цисплатин» и «Оксалиплатин». Они имеют схожую химическую структуру и (предположительно) более-менее одинаковый механизм воздействия на ДНК. Однако «Цисплатин» является основным и высокоэффективным препаратом для лечения рака яичек (хотя применяется также при лечении других онкологических заболеваний), в то время как «Оксалиплатин» более эффективен при лечении рака прямой кишки. Подобная избирательность характерна и для других лекарств.
Однако главная проблема (не только с цитостатиками, но и со многими другими видами антираковой терапии) заключается в том, что очень часто опухоли, показавшие, казалось бы, хорошую чувствительность к препарату и побежденные, возвращаются снова в уже не поддающемся прежнему лечению виде. Известный нам больной с инициалами J. D., на котором была впервые испытана химиотерапия, хотя и прожил на несколько месяцев дольше, чем предполагали врачи, в конце концов скончался от рецидива лимфосаркомы. То же произошло и с первыми маленькими пациентами доктора Фарбера: за стремительной ремиссией последовали столь же стремительный рецидив и смерть. Хотя речь шла о неизлечимо больных (на тот момент) пациентах, которым новаторская терапия все-таки подарила несколько дополнительных месяцев жизни, нестойкость результатов первых клинических испытаний изрядно обескуражила исследователей. Понять, в чем причина такой необыкновенной живучести злокачественных опухолей, воскресающих снова и снова, словно недобрый феникс, ученым помогла теория эволюции.
