Биологические основы старения и долголетия - [8]

Теперь твердо доказано: среди генов, составляющих геном человека или других животных организмов, есть такие, которые аналогичны по своей структуре генам онкогенных вирусов (ретровирусов), "ответственных" за способность этих вирусов вызывать превращение (трансформацию) нормальных клеток в раковые. Под влиянием физических или химических канцерогенных агентов окружающей среды или "спонтанно" — при старении клеток и организма — такие "встроенные" в геном человека гены могут изменяться (мутировать) и активироваться. С этим может быть связано развитие раковых заболеваний, от которых погибает значительная часть людей пожилого и преклонного возраста.

Но большая часть организмов завершает свою жизнь по другим механизмам. Уже на ранних стадиях развития организма в нем происходят процессы, которые не закодированы в генах половых клеток. Ведь что такое реализация генетической информации? Это синтез под контролем определенных генов специфических белков, главным образом ферментов, катализирующих или непосредственно осуществляющих различные процессы. Однако в клетках протекают и такие реакции, которые непосредственно не катализируются ферментами. Эти реакции начинаются (инициируются) вследствие теплового разрушения молекул или реакции последних с продуктами метаболизма клетки. Такие реакции мы назовем боковыми, поскольку они являются следствием выхода метаболитов из запрограммированного цикла превращений.

Например, в процессе окисления органических веществ в клетке образуется перекись водорода. Обычно эти молекулы разрушаются в реакции, катализируемой ферментом каталазой; но они могут "ускользнуть" от этого фермента и прореагировать с какими-либо другими макромолекулами, в том числе — что особенно опасно для клетки — с макромолекулами генетического аппарата.

Тепло и гены

Даже обычная температура тела животных является для существования их клеток отнюдь не безопасной. Про температуру около 37 °C врачи говорят — она нормальная, биологи и физиологи — физиологическая. Но посмотрим, что происходит с молекулами при этой температуре.

О том, что некоторые ферменты при этой температуре спонтанно могут терять свою активность (инактивироваться), известно давно. Последствиям этой тепловой нестабильности белков серьезного значения не придавали, поскольку инактивированные молекулы белка в клетке могут быть заменены новыми. Но ведь генетическая информация таким образом не заменяется, хотя при определенных условиях имеющиеся искажения ее могут быть устранены.

В делящихся клетках она передается дочерним клеткам в результате процесса удвоения ДНК, ее редупликации. В неделящихся клетках, таких, как нейроны или мышечные клетки взрослых животных, редупликативного синтеза ДНК не происходит. Поэтому такие клетки должны функционировать в организме в течение всей его жизни с одним и тем же набором молекул ДНК. По крайней мере в течение первой ее половины должна сохраняться и генетическая информация женских половых клеток. Ведь гибель любой из этих клеток не может быть компенсирована делением оставшихся. Следовательно, в организме человека одна и та же ДНК находится во многих клетках при температуре 37° в течение многих десятков лет.

Теперь мы можем сформулировать вопрос, который, как это уже становится очевидным, является принципиальным для понимания молекулярно-генетических механизмов старения: с какой скоростью происходит тепловое повреждение (деградация) ДНК в клетке при 37°? Ответа на этот вопрос в первом издании этой книги мы дать не могли — к моменту ее написания еще не существовало достаточно точных методов определения скорости тепловой деградации ДНК при температурах, резко не отличающихся от физиологических.

В промежутке времени между двумя изданиями этой книги нам, а затем нескольким другим группам исследователей удалось разработать методики и с их помощью измерить скорость тепловой деградации ДНК в клетках человека и других млекопитающих при температурах, не намного превышающих 37 °C.

Но сначала оценим приблизительно эту скорость из результатов опытов по тепловому повреждению (деструкции) ДНК в растворе. Установлено, что при такой деструкции "слабым местом" в ДНК является связь оснований с сахаром — так называемая гликозильная связь с ним пуринового основания. При нагревании растворов ДНК наблюдается прежде всего выщепление из ДНК пуриновых оснований — происходит процесс депуринизации ДНК. Это схематически показано на рис. 1.

После того как основание выщепилось из ДНК, связь фосфатной группы с сахаром (фосфодиэфирная связь) в участке депуринизации становится довольно неустойчивой, и она быстро подвергается разрушению вследствие присоединения молекулы воды (т. е. происходит гидролитический разрыв полинуклеотидной цепи).

Итак, в ДНК "спонтанно" протекают два основных повреждающих ее процесса — депуринизация и образование разрывов полинуклеотидной цепи. Скорости протекания обоих процессов зависят не только от температуры, но и от концентрации водородных ионов (рН) и ионов других солей (ионной силы раствора). Если хранить ДНК в водном растворе при значениях ионной силы и рН, близким к тем, при которых ДНК существует в клетке, то скорость депуринизации ДНК при "физиологической" температуре 37° будет столь мала, что ее трудно измерить с большой точностью современными методами количественного анализа пуриновых оснований. Однако можно еще определить скорость депуринизации ДНК и при других различных температурах и построить график зависимости константы скорости депуринизации от температуры. Этот график в так называемых Аррениусовых координатах имеет вид прямой (линия 1, рис. 5, где показана такая зависимость от температуры, линия 2 — скорости депуринизации лиофилизованной ДНК).