Биологические основы старения и долголетия - [63]
Вероятно (хотя это пока не доказано), если не при всех, то по крайней мере при ряде этих заболеваний гибель клеток возбудимых тканей, в том числе клеток центральной нервной системы, определяется той же причиной, что и повышение их радиочувствительности, т. е. нарушением репарации ДНК и(или) усилением повреждения ДНК этих клеток такими генотоксическими агентами, как
Кстати, независимо от молекулярных механизмов увеличения радиочувствительности клеток рассматриваемых больных приведенная закономерность может стать основой для использования метода культивирования клеток и исследования их радиочувствительности с целью ранней диагностики дегенеративных процессов, особенно если они являются симптомом наследственного заболевания. Ведь определение радиочувствительности клеток крови или фибробластов кожи относительно простой, а главное — не приносящий пациенту какого-либо вреда прием.
Таким образом, совокупность всех рассмотренных нами фактов позволяет с большой вероятностью представить последовательность развития молекулярно-клеточных изменений при целом ряде болезней пожилого и преклонного возраста, при которых наблюдаются симптомы, в определенной степени (хотя и не полностью) аналогичные симптомам "нормального" старения. Естественно, получается, что молекулярно-клеточные механизмы развития таких болезней оказываются частично сходными и при сравнении их друг с другом. Если это так, то открывается новый подход для понимания и природы старения и патогенеза дегенеративных болезней пожилого возраста, а также для разработки новых, причем общих путей торможения этих процессов. Возвращаясь к наиболее распространенному и поэтому наиболее изученному из этого класса болезней, вспомним, что основной симптом болезни Альцгеймера, поражающий людей в пожилом и преклонном возрасте, — нарушение памяти (деменция), и этот симптом определяется утратой специфических нейронов. Но нарушение памяти и гибель нейронов происходят и в процессе нормального старения, а выше дегенеративные изменения при старении мы связали с повреждением структур клетки, прежде всего ее ДНК, которые приводят к нарушению всего белоксинтезирующего аппарата клетки. Теперь мы пришли к заключению, что сходные нарушения могут инициироваться в нервных клетках головного мозга при болезни Альцгеймера (как, возможно, и при других нейродегенеративных заболеваниях).
Когда мы говорили об изменении репарации ДНК, то отмечали, что речь идет о нарушении залечивания повреждений ДНК, вызванных рентгеновским излучением или химическими веществами. (Кстати, в опытах с культивируемыми клетками доноров, страдающих болезнью Альцгеймера, использовали алкилирующие вещества, обладающие сходным с ионизирующим излучением действием и потому называемые радиомиметиками.) Но ведь старение обусловлено повреждениями, возникающими спонтанно, а такие повреждения, возможно, репарируются иначе, чем радиационные. Однако проведенные нами широкие сравнительные исследования повреждений ДНК, возникающих спонтанно и под влиянием ионизирующего излучения в клетках человека и других млекопитающих, показывают, что многие из них сходны. О части из этих результатов было рассказано в III главе; там же было отмечено, что результаты исследований других авторов подтверждают это заключение.
Подсчитано, что среди спонтанных повреждений ДНК существенную часть составляют такие, которые возникают вследствие "ошибок" метилирования ДНК. А эти повреждения могут быть идентичны тем, которые вызываются алкилирующими химическими агентами. В частности, под влиянием этих агентов и спонтанно может происходить алкилирование гуанина по определенному кислородному атому гуанина ДНК. И в обоих случаях "последствия" от этого повреждения устраняются с помощью фермента, деметилирующего такой гуанин ДНК.
Нарушение репарации ДНК должно ускорять "естественный" процесс накопления повреждений ДНК с возрастом. Это должно приводить к нарушениям структуры и функций хроматина (его "уплотнение", гетерохроматизация), следствием которых может быть и нарушение синтеза белка, и дальнейшее нарушение способности к репарации ДНК, обнаруживаемые в процессе старения.
При болезни Альцгеймера в клетках головного мозга также наблюдается гетерохроматизация хроматина. А это должно уменьшать доступность ферментов к ДНК, а следовательно, и снижать две функциональные способности ДНК — синтез на ней РНК (транскрипцию) и залечивание повреждений ДНК (репарацию ДНК). Действительно снижение транскрипции можно считать одним из существенных молекулярных механизмов развития болезни Альцгеймера. Такое предположение подкрепляется и тем, что при этом заболевании в коре головного мозга общее содержание РНК, количество мРНК существенно снижены.
Уже имеется и прямое доказательство того, что повреждения ДНК и другие физико-химические изменения в нервных клетках приводят в конечном счете к нарушению синтеза белка при болезни Альцгеймера. Из полученных данных можно сделать даже количественную оценку! в мозге трупов людей, страдавших болезнью Альцгеймера (поздние стадии), синтез белка был снижен в среднем на 65 %.
