Биологические основы старения и долголетия - [51]

Таким образом, два противоположных процесса (развитие первичных спонтанных повреждений ДНК и начальные этапы их репарации) катализируются одним и тем же классом ферментов — ДНКазами. И только специфические эндонуклеазы могут сделать выбор между двумя этими процессами (и то не всегда точно).

Что касается экзонуклеаз, то, вероятно, одни и те же ферменты могут катализировать и репарацию ДНК, и ее деградацию. И следовательно, только изучая последующие молекулярные события, можно решить, каково биологическое значение энзиматической деградации ДНК. Более того, биологическое значение деградации даже целых генов может быть двояким: или их повреждение, или освобождение генома от ненужных "использованных" генов.

Возвращаясь к проблеме изменения процессов репарации при старении, мы теперь видим, что пока изучены лишь немногие из ее аспектов. Я подчеркиваю это, потому что обилие фактов по этой проблеме создало иллюзию ее полной изученности даже у специалистов. Так, на симпозиуме по генетике старения, состоявшемся в ноябре 1984 года, один из очень известных наших биогеронтологов заключил свой доклад предположением, что, наверное, теперь мы уже почти все знаем о механизмах репарации и об их изменении при старении. Однако на самом деле ситуацию можно охарактеризовать следующим образом: многие звенья механизмов регуляции репарации ДНК и причины их изменения при старении достаточно детально не исследованы, а о некоторых свойствах репарации ДНК мы можем только догадываться. Но одно заключение все же можно сделать: способность клеток к репарации повреждений ДНК, вызванных облучением, особенно облучением УФ-лучами, в процессе старения, как правило, снижается.

Антиоксидантные системы самозащиты клетки

В защите генетического вещества как от эндогенных генотоксических факторов, так и от внешних факторов, способных разрушать его, существенное значение имеют антиоксиданты или, точнее, система антиоксидантов, состоящих из органических веществ различных классов, а также нескольких ферментов. Начнем, пожалуй, с самого интересного и важного из них.

а) Ферментативная система защиты

Ранее была разъяснена роль супероксидного радикала (

) и образуемых в реакциях с его участием Н₂О₂ и гидроксильного радикала (ОН·) в повреждении и ДНК, и мембран. В настоящее время многие ученые подчеркивают опасность, которую для жизненно важных структур клетки представляют эти вещества, постоянно образуемые в процессе нормального метаболизма и инициируемые ими реакции. Но такое представление возникло еще в конце 60-х годов. Тогда автор этой книги пришел к заключению о возникновении кислородных радикалов in vivo и о роли последних в старении (книга "Молекулярные механизмы старения", М., Наука, 1970). Я вспоминаю об этом сейчас, чтобы лишний раз отметить: исходя из анализа механизмов старения можно делать предсказания общебиологического характера.

Это направление исследований стало бурно развиваться в 70-х годах, после открытия ферментов супероксиддисмутаз (СОД), защищающих клетки от

. Сначала такие белки рассматривали предназначенными для запасания меди. Отсюда и их старое название: эритрокупреины, цереброкупреины и т. д. Но затем было установлено, что медьсодержащие белки катализируют реакцию:

Теперь стало ясно, что такие ферменты присутствуют в клетках высших организмов, будучи связанными не только с атомами меди, но и атомами других металлов — цинка или марганца (он содержится в митохондриальной СОД).

При сравнении активностей СОД в печени молодых (2,5-месячных) и старых (22-месячных) крыс В. К. Кольтовер, Р. А. Гуськова и автор этих строк обнаружили, что у последних она снижена более чем в 1,5 раза (при расчете на 1 мг белка клеток печени). Другими авторами общая активность СОД исследована также в скелетных и сердечной мышцах самцов крыс в возрасте от 3 до 23 месяцев. Эта активность у животных старше 19 месяцев с возрастом значительно уменьшалась.

Р. С. Сохал и другие ученые из отдела биологии Далласского университета обнаружили резкое уменьшение активности СОД при старении самцов домашней мухи. О значимости таких изменений свидетельствует обнаруженное этой же группой исследователей увеличение у "старых" мух концентрации неорганических перекисей окисленного глутатиона (хотя скорость поглощения кислорода была уменьшена, вероятно, из-за нарушений функций митохондрий, вызванных перечисленными биохимическими изменениями).

Правда, может возникнуть вопрос: не путаем ли мы причину и следствие? Ведь уменьшение активности защитных систем может быть следствием нарушения функции и белоксинтезирующего аппарата клетки и митохондрий (включая их собственный белоксинтезирующий аппарат), так как активность ферментных (белковых) систем защиты, конечно же, зависит от скорости синтеза белка.

Хотя второе заключение верно, но оно не противоречит первому. Скорее всего, здесь имеет место порочный круг: причиной снижения защитной системы при старении являются отмеченные нарушения, но эти же нарушения усугубляются таким снижением, и в результате защитные функции снижаются еще более и т. д.

Промежуточным звеном в этом круге, очевидно, являются перекиси липидов, которые, во-первых, образуются в реакциях, инициируемых