Биологические основы старения и долголетия - [46]

Таким образом, основные принципы старения клеток и межклеточного вещества оказываются одинаковыми. В обоих случаях они обусловлены образованием сшивок между макромолекулами, как правило, не подверженных метаболизму. Причем механизмы сшивания макромолекул также аналогичны. Процесс обычно начинается (инициируется) истинно спонтанным, тепловым разрушением макромолекул или окислением их низкомолекулярными метаболитами (в основном активными формами кислорода и перекисями). Вероятно, в механизм сшивки различных макромолекул (ДНК и гистонов; молекул коллагена, макромолекул, входящих в состав эластина) существенный вклад вносят реакции с участием аминогрупп аминокислоты лизина.

Глава IV Молекуляpнo-клеточные системы поддержания жизнеспособности

Механизмы молекулярной самозащиты клетки. Системы репарации ДНК

Биохимики и молекулярные биологи, изучающие структуры клетки или процессы, происходящие в ней, нередко сравнивают клетку с биохимической фабрикой. Однако фабрика эта очень необычна. Действительно сопоставим, например, генетическую информацию ДНК с программой технологических процессов, заложенной в системе управления фабрикой (будем считать, что это программа вычислительного комплекса). Но мы теперь знаем, что в ДНК спонтанно с большой частотой возникают различные повреждения, причем многие из них вызываются продуктами нормального метаболизма — веществами, необходимыми для жизнедеятельности клетки.

Таким образом, если продолжать аналогию клетки с биохимической фабрикой, то нельзя не увидеть одну существенную отличительную особенность: программа работы этой фабрики постоянно разрушается продуктами ее собственного производства. И нормально функционировать такая фабрика (например, в течение сроков, сопоставимых со временем, затрачиваемым на ее создание) может лишь в том случае, если в ней имеются "сверхпрограмма" и средства восстановления всех программ работы фабрики.

В клетке действительно имеются механизмы и даже системы механизмов для ремонта поврежденных генетических структур. Схема работы наиболее изученного — эксцизионного механизма репарации представлена на рис. 6. Один из интереснейших механизмов репарации ДНК, открытых в последние годы, — устранение из ДНК гуанинов, алкилированных по 6-му кислородному атому. Особенность этой системы репарации ДНК состоит в ее адаптивности, т. е. ее активность во многих клетках увеличивается в условиях, когда возрастает число повреждений, устраняемых ею. Поскольку такие повреждения с относительно большой частотой приводят к мутации и трансформации клеток, то рассматриваемую систему репарации ДНК считают антимутагенной и антиканцерогенной. В процессе такой репарации "лишняя" метильная группа гуанина двойной спирали ДНК переносится на цистеиновый остаток фермента — акцепторного белка. Происходит полное восстановление исходной структуры остатка гуанина в ДНК, но сам фермент инактивируется (см. также с. 203).

В начале 80-х годов автор этих строк теоретически предсказал, что образование О⁶-метилгуанина в ДНК может происходить вследствие реакции ДНК с нормальным метаболитом, необходимым всем клеткам для осуществления различных физиологических функций — S-аденозилметионином. Иными словами, определенное количество повреждений ДНК рассматриваемого типа неизбежно образуется и при физиологических условиях. С этим обстоятельством, вероятно, и связана способность клеток развивать реакцию, так сказать, самоадаптации (т. е. реакцию защиты ДНК от спонтанного физиологического повреждения ДНК "своими" необходимыми клетке метаболитами).

О роли функции рассматриваемого фермента в жизнестойкости и долголетии млекопитающих свидетельствует, например, следующее. Исходный уровень его активности сначала был изучен в печени крыс А. Е. Пегом из отдела физиологии и исследований рака Пенсильванского университета (США). А пять лет спустя советскими онкологами (А. Я. Лихачевым и другими из НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР) были опубликованы данные об активности этого фермента в печени человека. Сопоставление данных этих различных работ показывает, что способность устранить премутагенные и преканцерогенные повреждения ДНК, индуцируемые алкилирующими нитрозаминами, в клетках человека примерно в 10 раз больше соответствующей способности клеток печени крыс.

Рассмотренными процессами репарации ДНК и катализируемыми ими ферментами не исчерпывается регуляция на самом Деле гораздо более сложных механизмов залечивания генетических ферментов. В частности, в таких механизмах принимают участие и ферменты, изменяющие структуру ДНК на уровнях ее организации, более высоких, чем первичная. Один из этих ферментов — топоизомераза, название которого подчеркивает и его предназначение — менять топологические свойства ДНК.

Топоизомераза — очень важный фермент, нужный клетке не только для репарации ДНК, но и для регуляции других функций генетического вещества, включая редупликацию генов и их транскрипцию. (Роль такого рода ферментов в репарации ДНК и изменение их активности в процессе канцерогенеза были предсказаны в СССР еще в начале 70-х годов). Но особенно интересны данные, полученные в экспериментах с культивируемыми клетками человека.