Биологические основы старения и долголетия - [41]

Связывание определенной молекулы (лиганда) с мембранными рецепторами также приводит к "запрограммированным" изменениям: проницаемости мембраны, концентрации циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ) или ионов Са²⁺ и т. д. Происходит это закономерно, потому что рецепторы встроены в мембрану таким образом, что они находятся в контакте с другими определенными макромолекулами, и в случае связывания рецептора "со своим" лигандом изменяется структура не только рецепторa, но и структура и активность других (но определенных) макромолекул, "чувствительных" к рецептору или к изменению концентрации цАМФ или Са²⁺. После такого введения продолжим рассказ о роли мембран в старении.

Функция мембран не ограничена лишь их очевидным свойством — регуляцией путем переноса ионов и других низкомолекулярных веществ. В регуляции биосинтеза ДНК и РНК, переносе последней из ядра в цитоплазму существенное значение имеет ядерная мембрана; биосинтез многих белков протекает на полисомах, "организуемых" мембранами эндоплазматической сети; биосинтез липидов регулируется ферментами, упорядоченными на митохондриальных мембранах. Распад же различных биомакромолекул, их гидролиз осуществляются также в определенных мембранных структурах — лизосомах. Именно благодаря тому, что многие гидролазы ограничены, "упрятаны" в этих структурах, обеспечивается относительная надежность функционирования макромолекул в клетке. Таким образом, все основные биохимические процессы в клетке регулируются мембранами, а функции мембран основаны на их способности контролировать и координировать диффузию и активный перенос субстратов (т. е. перенос вещества против градиента концентрации) в клетку и из нее, от одной органеллы к другой, служить площадкой, на которой происходит специфическая ориентация макромолекул и образование между ними специфических комплексов и формирование органелл (например, полисом), воспринимать внеклеточные сигналы с помощью встроенных в мембраны рецепторов, специфически взаимодействующих с определенными (сигнальными) молекулами, благодаря перечисленным свойствам поддерживать и регулировать определенную форму клеток, рост и состояние их митотической активности. Ядерная мембрана "старых" клеток имеет значительно измененную структуру, что хорошо видно в электронном микроскопе: она образует складки и впячивания внутрь ядра, иногда наблюдается нарушение целостности ее структуры. Эти изменения должны нарушить специфичность взаимодействия ядра с цитоплазмой, уменьшить селективность процессов переноса вещества из ядра в цитоплазму и наоборот. Нарушение переноса должно касаться не только низкомолекулярных веществ, но и передвижения (транслокации) в обоих направлениях биомакромолекул (главным образом РНК из ядра в цитоплазму и ядерных белков из цитоплазмы в ядро).

При старении клеток печени изменяется химический состав цитоплазматических мембран, а точнее, изменяется соотношение различных белков и активность ферментов, входящих в их состав.

Мы уже знаем, что нарушение способности к делению — один из важных признаков старения клеток. Молекулярные механизмы этого нарушения могут быть многообразны и, вероятно, так или иначе связаны с изменением структуры и функции генетического аппарата. На основании только что сказанного можно предположить, что другой клеточной структурой, изменение которой может быть критическим для нарушения в процессе старения способности клетки к делению, является цитоплазматическая мембрана.

Так, ухудшение реакции старых клеток на действие митогенных факторов — одна из основных причин снижения их пролиферативной активности и, вероятно, жизнеспособности, Известно также, что фибробласты кожи новорожденных более чувствительны, чем фибробласты взрослых доноров, к стимулирующему рост действию таких факторов роста, как эпидермальный или тромбоцитарный, а также инсулин. Не только фибробласты кожи, но и кератиноциты новорожденных делятся in vitro более интенсивно, чем кератиноциты взрослых людей, и первые более чувствительны, чем вторые, к стимулирующему рост действию фактора роста кератиноцитов и эпидермального фактора роста (ЭФР). Таким образом, есть основание полагать, что снижение пролиферативной активности и фибробластов и кератиноцитов, происходящее при их старении, связано с возрастным снижением реакции этих клеток на факторы роста, присутствующие в среде роста.

В заживлении ран существенное значение, вероятно, имеет также стимуляция деления фибробластов под влиянием ЭФР. Поэтому весьма важны данные Р. Д. Фихлинса с сотрудниками из Вистарского института анатомии и биологии в Филадельфии о том, что при старении in vitro диплоидных фибробластов человека их реактивность, способность к стимуляции синтеза ДНК под влиянием ЭФР снижаются. Исследования рецепторов к этому фактору, выделенных из фибробластов различных пассажей, показали, что при старении клеток эти рецепторы теряли способность фосфорилировать тирозины белков.

Приведенные данные находятся в соответствии с результатами исследований Юкиаки Курода из Национального института генетики Японии. Он обнаружил, что добавление ЭФР к культурам "молодых" фибробластов человека ускоряет их деление, причем начинают делиться даже клетки, ранее переставшие делиться. Но стимулировать деление клеток старых культур путем добавления к ним факторов роста не удалось.