Биохимия старения - [93]

Количественные изменения изоакцепторных тРНК^Arg и тРНК^Tyr происходят во время старения свободноживущей нематоды Turbatrix aceti [101]. Айлен и др. [53] наблюдали изменения тРНКTyr и тРНК^Leu и соответствующих синтетаз в период развития насекомого Tenebrio molitor. Исследования Хосбаха и Кабли [51] показали, что тРНК, выделенные из 35-дневной Drosophila melanogaster, аминоацилируются хуже, чем тРНК, выделенные из, 5-дневных насекомых. Кроме того, аминоацилирующая активность некоторых синтетаз старых мух составляет только, 50 %. уровня, характерного для молодых особей. По крайней мере одна из изоакцепторных тРНК (для Arg, He, Leu и Lys) хрусталика глаза и мышцы быка в период развития приобретает. 2-3-кратное количественное преимущество [91]. Хроматографические профили тРНК^Ser и тРНК^Phe, выделенных из головного мозга и почки эмбриона кролика, существенно отличаются от профилей соответствующих тРНК из тканей взрослых кроликов.

Печень плода крысы содержит 6 изоакцепторных тРНК^Tyr, тогда как печень взрослого животного — только при [132]. Мейз и др. [81] обнаружили, что паренхиматозные клетки печени старых крыс содержат быстродеградирующую фракцию тРНК, которая отсутствует у крыс среднего возраста. К тому же тРНК старых крыс аминоацилируется хуже, чем тРНК из тканей животных среднего возраста, что может быть обусловлено различиями в их посттранскрипционных модификациях, особенно при метилировании оснований. При старении изменяется содержание изоакцепторных TPHK^Lys HTPHK^Ser. Особое значение имеет увеличение содержания изоакцепторных TPHK^Lys четвертого типа у старых крыс.

Эндогенные факторы, например гормоны, изменяют профиль тРНК. Профили тРНК^Ser, тРНК^Arg и TPHK^Lys меняются в печени петуха после введения эстрогена [8, 11, 76]. Поскольку содержание гормонов, особенно стероидов, с возрастом меняется (гл. 5), параллельно могут происходить изменения в тРНК, что в свою очередь отражается на синтезе белка.

Существует много данных о том, что профили тРНК и аминоацил-тРНК — синтетаз подвергаются последовательным изменениям во время дифференцировки и развития. В соответствии с рассматриваемой теорией к старению могут приводить изменения в скорости синтеза или репрессии различных изоакцепторных тРНК и (или) аминоацил-тРНК — синтетаз, происходящие по окончании репродуктивного периода. Однако специфические тРНК транскрибируются со специфических генов так же, как и мРНК для специфических синтетаз. Изменение профилей изоакцепторных тРНК напоминает изменение состава изоферментов, наблюдающееся на протяжении всей жизни (гл. 3). Теория ограничения кодона не объясняет, какие факторы, ответственные за изменение экспрессии генов, способны изменить содержание тРНК и синтетаз, или какие факторы, ответственные за посттранскрипционные модификации тРНК, влияют на ее специфичность по отношению к синтетазам. Изменения функциональных молекул этих двух типов в течение жизни аналогичны изменениям изоферментов и, следовательно, также являются вторичными. Итак, данная теория так же, как и все предыдущие, не способна выявить причины старения.

Теория генной регуляции

Все эукариоты обладают двумя характерными особенностями: 1) их способность адаптироваться в естественных условиях постепенно снижается после достижения половой зрелости, 2) все представители вида имеют более или менее постоянную, продолжительность жизни (табл. 1.1). Более того, установлена корреляция между длительностью развития и долголетием. Старение нельзя рассматривать как изолированную и независимую фазу жизни; его следует оценивать в совокупности с периодом развития и репродуктивным периодом, так как эти два периода влияют не только на, продолжительность жизни, но и на скорость, длительность и характер процесса старения. В этой связи уместно разобраться в следующих вопросах.

1. Имеется ряд данных, указывающих на то, что раннее, развитие есть результат последовательной активации и репрессии специфических генов.

а) Если обработать личинку Chironomus экдизоном, гормоном линьки, то гены, локализованные в различных хромосомах их слюнных желез, последовательно активируются, что заметно по образованию пуффов [18].

б) Различные цепи гемоглобина, синтез которых контролируется разными генами, при внутриутробном развитии человека образуются последовательно [134]. Гемоглобин 1-2-месячного плода представляет собой молекулы α₂ε₂. Затем появляется гемоглобин α₂γ₂, основной гемоглобин плода (foetal, HbF). Гемоглобин взрослых HbA, α₂β₂, появляется сразу после рождения. Гены α-, ε-, λ- и β-цепей активируются последовательно один за другим, но ген α-цепи остается активным с первого месяца внутриутробного развития до конца жизни. Кроме того, когда активируется ген γ-цепи, ген ε-цепи репрессируется, а, репрессия гена γ-цепи совпадает с активацией гена β-цепи во, время рождения. Другой факт, на который следует указать, состоит в том, что эти гены остаются активными в течение разных промежутков времени: ε — в течение ~2 мес, γ — в течение ~8 мес и β — всю Жизнь начиная с рождения. Факторы, ответственные за последовательное включение этих генов, неизвестны. Предполагают, что важную роль в этом процессе; играет уровень кислорода, поступающего к плоду в матке.