Биохимия старения - [73]

Некоторые данные, полученные in vitro, подтверждаются наблюдениями in vivo. Пролиферативный ответ Т-клеток на растительные митогены ФГА и конканавалин А у мышей и человека с возрастом значительно снижается [1, 29, 41, 56, 63, 88, 90, 97]. Вряд ли это обусловлено уменьшением связывания митогенов с рецепторами клеточных мембран [54], так как количество ¹²⁵I-ФГА одинаково в молодых и старых клетках. Причиной могут быть молекулярные изменения, поскольку известно, что уровень циклического ГМФ (cGMP) после стимуляции митогеном в старых клетках увеличивается меньше, чем в молодых [45]. Правда, Эгервол и др. [2] сообщают, что при 37 °C ФГА одинаково стимулирует к делению и молодые, и старые клетки. Митотическая активность была изучена по включению ³Н-тимидина (рис. 7.13). Точность считывания ДНК-полимеразой в лимфоцитах двух доноров разного возраста тоже была одинаковой, хотя "старый" фермент оказался более термолабильным. Известно, кроме того, что ацетилирование гистонов в лимфоцитах, стимулированных ФГА, с возрастом снижается [85]. У мышей по мере старения замедляется образование цитотоксических лимфоцитов в смешанной культуре [47] и ослабевает функция Т-хелперов [42, 46, 91, 92].

Рис. 7.13.Снижение митогенного ответа на фитогемагглютинин со стороны Т-клеток селезенки долгоживущих мышей [52]

Тимэктомия у взрослых мышей способствует снижению их иммунного ответа, что заметно по ослабленной реакции трансплантата против хозяина, уменьшению уровня антител, вырабатываемых к бычьему сывороточному альбумину, ослабленному ответу на ФГА и плохому общему состоянию [79, 115]. Когда тимус мыши-донора в возрасте от 1 дня до 33 мес пересаживают бестимусным молодым реципиентам, наблюдают снижение с возрастом донора дифференциации или созревания клеток-предшественников с образованием функционально активных Т-клеток у реципиента. При этом вторичное заселение лимфоцитами органов реципиента и реактивность его Т-клеток к ФГА резко уменьшаются.

Кэй [55, 56] наблюдала прекращение миграции стволовых клеток в тимус у мышей после 6–8 нед. Это может быть причиной снижения выработки дифференцированных Т-клеток типа хелперов, супрессоров и киллеров, обеспечивающих специфические иммунные реакции, что подтверждается следующими наблюдениями. Доля Т-клеток, несущих тета-антиген, с возрастом снижается, так же как и число тета-антигенов на поверхности клетки [12]. Продолжительность жизни короткоживущих карликовых мышей с гипофункцией гипофиза может быть увеличена с 4 до 12 мес введением клеток лимфатических узлов, но не костного мозга или тимоцитов [26]. Это указывает на то, что снабжение специализированными клетками лимфатических узлов, которое требуется для нормальной иммунной функции, прекращается в раннем периоде жизни и что благодаря восполнению этих клеток животные приобретают защиту от болезней и их продолжительность жизни увеличивается. Уровень тимусного гормона (тимозина) в сыворотке начинает снижаться после инволюции тимуса [6]. Этот гормон требуется для дифференцировки Т-клеток. Описанные исследования свидетельствуют о том, что с возрастом нарушается функция тимуса, который отвечает за предохранение организма от инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также от рака. Следовательно, может происходить постепенное ослабление устойчивости организма к указанным заболеваниям, что приводит к снижению жизнеспособности. Однако нарушения функции характерны не только для тимуса, они отмечаются почти во всех органах. Итак, главный вопрос остается открытым: как и почему нарушается функция тимуса после достижения половой зрелости? Другая группа клеток, включающая главным образом макрофаги, играет вспомогательную роль в иммунном ответе. Как именно они вовлекаются в иммунные реакции, неизвестно. По своей природе они являются фагоцитами и обычно противостоят антигенам до встречи последних с В- и Т-клетками. С возрастом фагоцитарная активность перитонеальных вспомогательных клеток мышей не меняется; об этом свидетельствует активность лизосомных ферментов: катепсина D, β-глюкуронидазы и кислой фосфатазы. То же самое можно сказать и об их способности индуцировать антителообразование [44, 87]. Вспомогательные клетки селезенки также не теряют способность кооперироваться с В- и Т-клетками, необходимую для инициации иммунного ответа [46].

Попытки коррекции иммунной функции

Поскольку к старости функция иммунитета ослабевает и одновременно увеличивается частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также склонность к развитию опухолей, полагают, что возникновение этих заболеваний можно предупредить или отсрочить улучшением иммунного статуса животного. Для усиления иммунокомпетентности организма после достижения половой зрелости был предложен ряд мер: изменение рациона, пересадка иммунокомпетентных клеток, оперативное вмешательство, применение лекарственных препаратов и понижение температуры тела. Мак-Кей и др. [76] первыми сообщили, что при снижении калорийности пищи продолжительность жизни крыс значительно увеличивается. Уолфорд и др. [125] показали, что при ограниченной калорийности пищи иммунная система у крыс развивается медленно и также медленно ослабевает. Таким образом, рацион влияет на скорость развития и угасания иммунной функции. Было показано также, что в указанных экспериментальных условиях отдаляется момент возникновения старческих болезней [98]. Пища с низким содержанием жира, но богатая белком, способствует подавлению развития аутоиммунных заболеваний и увеличению продолжительности жизни мышей [28]. Изменением рациона иммунная функция может быть улучшена на определенный период, но в конце концов она снижается.