Биохимия старения - [61]

_{. J. Lipid. Res., 13, 12–16 (1972).}

_{35. Matusik R. J., Rosen J. M. J. Lipid Res., 13, 12–16 (1978).}

_{36. McKnight G. S. Cell, 14, 403–413 (1978).}

_{37. Morita L., Koshihara Y., Kawamura M., Murota S. Biochim. Biophys. Acta (1980). In press.}

_{38. Moudgil V. K., Kanungo M. S. Comp. Gen. Pharmacol., 4, 127–130 (1973).}

_{39. Moudgil V. K., Kanungo M. S. Biochem. Biophys. Acta, 329, 211–220 (1973).}

_{40. Nissenson R., Flouret G., Hetcher O. Proc. nat. Acad. Sci., USA, 75, 2044–2048 (1978).}

_{41. Patnaik S. K., Kanungo M. S. Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 845–850 (1974).}

_{42. Paulose C. S. Macromolecular changes as a function of age of the rat, Ph. D. Thesis, Banaras Hindu University, Varanasi, India (1978).}

_{43. Puri S. K., Volicer. Mech. Age Dev., 6, 61–70 (1977).}

_{44. Rao S. S., Kanungo M. S. Mech. Age. Dev., 1, 61–70 (1972).}

_{45. Rao S. S., Kanungo M. S. Ind. J. Biochem. Biophys., 11, 208–212 (1974).}

_{46. Ratha B. K., Kanungo M. S. Mech. Age. Dev., 3, 187–190 (1974).}

_{47. Ratha B. K., Kanungo M. S. Mech. Age Dev., 6, 431–439 (1977).}

_{48. Raymond V., Meaulieu M., Labrie F., Boissier Jr. Science, 200, 1173–1175 (1978).}

_{49. Rosenbloom A. L., Goldstein S., Yip C. C. Science, 193, 412–415 (1976).}

_{50. Roth G. S. Endocrinology, 94, 82–90 (1974).}

_{51. Roth G. S. Brain Res., 107, 345–354 (1976).}

_{52. Roth G. S. In: The Genetics of Aging (D. H. Harrison, Ed.), 365–384, A. R. Liss, New York (1978).}

_{53. Roth G. S. Mech. Age. Dev., 9, 497–514 (1979).}

_{54. Rousseau G. G., Baxter J. D., Tomkins G. H. J. molec. Biol., 67, 99-115 (1972).}

_{55. Shain S. A., Boesel R. W., Axelrod L. R. Arch. Biochem. Biophys., 167, 247–263 (1973).}

_{56. Shire J. M. Nature, 245, 215–216 (1973).}

_{57. Schocken D. D., Roth G. S. Nature, 267, 856 (1977).}

_{58. Singer S., Ito H., Litwack G. Intern. J. Biochem., 4, 569–573 (1973).}

_{59. Spelsberg T. C., Steggles A. W., O'Malley B. W. Biochim. Biophys. Acta, 256, 129–137 (1971).}

_{60. Strehler B. L. Time, Cells and Aging, Academic Press, New York and London (1977). [Имеется перевод 1-го изд.: Стрелер Б. Время, клетки и старение. — М.: "Мир", 1964.]}

_{61. Verzar F., Spichtin H. Gerontologist, 12, 48–56 (1966).}

_{62. Walker J. B., Walker J. P. Brain Res., 54, 391–394 (1973).}

_{63. Wodinsky J. Science, 198, 948–951 (1978).}

Глава 6. Образование поперечных сшивок, свободные радикалы и старческий пигмент

Введение

Клетка представляет собой чрезвычайно сложный и динамический химический организм, в котором с помощью ферментов, синтез которых регулируется генами, постоянно образуются различные метаболиты, гормоны и другие сопутствующие вещества. Хотя в основном эти сопутствующие вещества необходимы для клетки или для организма, некоторые из них, если они накапливаются в количестве, превышающем определенный уровень, оказывают вредное действие. Например, промежуточные продукты цикла Кребса имеют отрицательные заряды и могут образовывать поперечные сшивки молекул, обладающих положительными зарядами. Ряд альдегидов обладает высокой реакционной способностью и может вызывать сшивки биомолекул. Известно, что некоторые гормоны оказывают вредное действие, если они накапливаются в количестве, превышающем определенный уровень. Некоторые соединения, например свободные радикалы, образуются в клетках при действии ионизирующей радиации, а также в реакциях окисления, постоянно в них протекающих. Они высоко реакционноспособны и могут инициировать образование поперечных сшивок биомолекул. Следовательно, их необходимо инактивировать или удалять из системы с такой же скоростью, с какой они образуются. Если опасные сопутствующие продукты не удалять, они могут вызывать инактивацию важных биомолекул и накопление поврежденных молекул. Некоторые исследователи полагают, что такие вредные вещества с возрастом накапливаются, так как клетки постепенно теряют способность удалять их с такой же скоростью, с какой они образуются. Подобные изменения могут нарушать функционирование клеток и вызывать старение организма.

Агенты, инициирующие образование поперечных сшивок

Бьёркстен в 1962 г. предположил, что накопление внутри и вне клеток агентов, вызывающих образование поперечных сшивок, приводит к необратимой инактивации функциональных молекул и вызывает нарушение функций организма. Сшивающие агенты могут возникать в процессе нормального метаболизма. К ним относятся альдегиды и молекулы, содержащие одну или несколько ионизированных групп. В молодом возрасте они расходуются в нормальных метаболических процессах, а в старческом накапливаются [4]. В случае если они связываются с биомолекулами, например с ДНК или ферментами, они уже не могут быть удалены и необратимо инактивируют эти молекулы. Верцар высказал предположение [52–54], что увеличение количества нерастворимого коллагена с возрастом происходит из-за образования поперечных сшивок в молекулах пептидов (гл. 4). Считают также, что уменьшение экетрагируемости белков хромосом из хроматина объясняется увеличением числа их сшивок с молекулами ДНК (гл. 2).

Свободные радикалы

Агентами, вызывающими поперечные сшивки, могут служить также свободные радикалы [20, 21]. Теория сшивок и свободно-радикальная теория старения, предложенные соответственно Бьёркстеном (1962) и Харманом (1962), близки, так как обе они включают инактивацию биомолекул в результате поперечных сшивок. Единственное различие между этими теориями заключается в том, что свободные радикалы, обладающие высокой реакционной способностью, кроме сшивок, могут вызывать и другие повреждения.