Биохимия старения - [55]

_{86. Tuderman L., Myllyla R., Kivirikko K. I. Europ. J. Biochem., 80, 341–348 (1977).}

_{87. Verzar F. Experientia, 11, 230 (1955).}

_{88. Verzar F. Acta Anat., 33, 215–229 (1958).}

_{89. Verzar F. Sci. Amer., 208, 104–114 (1963).}

_{90. Verzar F. Int. Rev. Connect. Tissue Res., 2, 243 (1964).}

_{91. Verzar F., Spichtin H. Gerontologia, 12, 48–56 (1966).}

_{92. Verzar F., Thoenen H. Gerontologia, 4, 112–119 (1960).}

_{93. Vihersaari T., Heikkinen E. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 27, Suppl. 116, (1969).}

_{94. Williams B. R., Gelman R. A., Poppke D. C, Prez K. A. J. biol. Chem., 253, 5678–5685 (1978).}

Глава 5. Изменения в гормональной системе

Введение

Гормоны — это вещества, которые синтезируются в эндокринных органах и секретируются в кровь. Их действие проявляется в тканях-мишенях, в которых они модулируют различные метаболические и другие процессы. Гормоны можно разделить на три группы: а) стероиды гонад и коры надпочечника (рис. 5.1); б) производные аминокислот из щитовидной железы и мозгового вещества надпочечника (рис. 5.2); в) пептиды гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидной железы и островков Лангерганса поджелудочной железы (рис. 5.3). Спектр действия гормонов весьма широк. Они влияют на репликацию ДНК, транскрипцию и трансляцию, деление и рост клеток, уровень ферментов и гомеостатическую регуляцию метаболитов. Кроме того, они воздействуют на свойства и развитие половых качеств. На рис. 5.4 показана взаимосвязь между эндокринными органами и тканями-мишенями. Гормоны гипофиза контролируют синтез гормонов и их секрецию из некоторых других эндокринных органов. Секреция гормонов из гипофиза в свою очередь контролируется пептидами гипоталамуса. Для регуляции уровня гормонов в крови существуют механизмы обратной связи между гипоталамусом, гипофизом и другими эндокринными органами.

Рис. 5.1.Структура некоторых стероидных гормонов — производных холестерина

Рис. 5.2.Структура гормонов — производных аминокислот

Рис. 5.3.Структура некоторых пептидных гормонов

Рис. 5.4.Взаимосвязь между эндокринными органами и тканями-мишенями [60]

Гормоны оказывают свое действие на органы-мишени двумя путями. Действие стероидных гормонов проявляется на уровне генов (рис. 5.5). Эти гормоны растворяются в липидах и поэтому проникают через клеточные мембраны клеток-мишеней. Затем они связываются с молекулами специфических белков-рецепторов, находящихся в цитозоле клетки, в результате чего образуется комплекс гормон — рецептор (Г-Р). Этот комплекс переходит в ядро и связывается со специфическими акцепторными центрами хроматина. Это приводит к стимуляции транскрипции определенных типов мРНК и последующему усилению синтеза специфических белков.

Рис. 5.5. Механизм действия стероидных гормонов

Пептидные гормоны и производные аминокислот обычно не способны проникать сквозь мембраны, и соответствующие им рецепторы расположены на клеточных мембранах клеток-мишеней. Связывание гормонов с мембранными рецепторами вызывает стимуляцию связанной с мембраной аденилатциклазы. Это в свою очередь приводит к увеличению в цитоплазме количества сАМР, активирующего некоторые ферменты, в результате чего усиливается или ослабляется какая-либо функция организма (рис. 5.6). Как показано, пептидные гормоны стимулируют транскрипцию, что, по-видимому, является их опосредованным действием [19].

Рис. 5.6.Механизм действия адреналина (пептидных гормонов). R — регуляторные субъединицы протеинкиназы; C — каталитические субъединицы протеинкиназы (PK)

Гормоны оказывают влияние на разных уровнях. Поскольку некоторые гормоны синтезируются только в определенные периоды жизненного цикла, их действие проявляется в основном в эти периоды. Изменения в их синтезе и содержании после достижения половой зрелости могут приводить к нарушениям функций организма. Действие гормонов может быть ослаблено из-за изменений на любой из следующих стадий:

1. Синтез гормонов: он зависит от одного или нескольких ферментов, и изменения в их синтезе и содержании, возможно, влияют на синтез гормонов.

2. Процессинг гормонов: многие гормоны, особенно пептиды, синтезируются в виде неактивных предшественников, а затем превращаются в активные гормоны. Для этого необходимы ферменты, а их содержание, возможно, меняется с возрастом.

3. Транспорт гормонов к тканям-мишеням: многие гормоны переносятся потоком крови будучи связанными с крупными молекулами белков, и изменение количества этих белков может нарушить доставку гормонов в ткани-мишени.

4. Содержание и сродство рецепторов в мембране или в цитозоле (в зависимости от типа гормона) могут меняться и изменять действие гормона. Рецепторы гормонов — это белки, и их синтез, как синтез всякого белка, по-видимому, меняется с возрастом.

5. Комплекс Г-Р в случае стероидных гормонов может не проникать в ядро из-за изменений в проницаемости ядерной мембраны.

6. Комплекс Г-Р после проникновения в ядро может не связываться в достаточной степени с хроматином из-за изменений его конформации или акцепторных центров.

7. Популяция клеток в ткани мишени может измениться, и в результате этого может измениться ответ на действие гормонов. Если ткань содержит гетерогенную популяцию клеток, как, например, мозг и печень, с возрастом может изменяться соотношение равных клеток. Может происходить гибель клеток, как это наблюдается для нейронов и мышечных клеток. В тех тканях, в которых клетки делятся на протяжении всей жизни (например, в печени, костном мозгу и эпителиальной ткани), с возрастом может изменяться скорость деления, а также соотношение клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла.