120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - [57]

Кроме уничтожения нарушенного белка, отдельные повреждения белков подлежат восстановлению предназначенными для этого ферментами. При клеточном старении отмечается снижение уровней как утилизирующих, так и восстанавливающих ферментов. Особенно выраженные снижения активности отмечаются в митохондриях. Искусственная активация генов этих ферментов в экспериментах на модельных организмах приводит к увеличению продолжительности жизни и повышению устойчивости к окислительному стрессу. Таких же результатов удается достичь, работая со старыми клетками человека в лабораторных условиях.

Стоит отметить, что восполнение запасов цинка в организме пожилых людей приводит к снижению накопления окисленных белков и к активации ферментов, восстанавливающих функцию поврежденных белков.

Белок с естественной пространственной укладкой, как правило, растворим в воде, поскольку он несет на своей поверхности заряженные аминокислотные группы, тогда как окисленные белки утрачивают заряд, становятся водоотталкивающими и слипаются в агрегаты. Накопление агрегатов в зависимости от места их образования вызывает:

1) стресс в эндоплазматической сети (особой структуре, имеющейся в каждой клетке и служащей для сортировки и транспортировки вновь образованных белков), который выливается в нечувствительность клетки к инсулину, системное воспаление, клеточное старение или гибель клетки;

2) митохондриальный стресс, приводящий к порочному кругу, в результате чего поврежденная митохондрия выделяет еще большее количество свободных радикалов.

При хроническом физиологическом стрессе тоже наличествуют все характеристики, присущие критерию старения.

Критерий 7. Сбой внутренних часов

В разделе про влияние режима сна и отдыха на долголетие мы уже говорили, что нарушение суточных (циркадных) ритмов создает предрасположенность к системному воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому и диабету, нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна. Некоторые острые патологии, такие как гипертонический криз, инфаркт миокарда, приступ астмы и аллергии, иногда имеют привязку к определенному времени суток. Нарушение синхронизации между внутренними часами и сигналами из окружающей среды приводит к появлению симптомов усталости, дезориентации, бессоннице, ухудшению общего состояния здоровья. Все эти факты не вызывают удивления, поскольку центральные (в головном мозге) и периферические (в печени, легких, сердце, почках, коже) внутренние часы играют немаловажную роль в регуляции метаболизма, циклов сна — бодрствования, ритмичности секреции гормонов, физической активности, перистальтики кишечника, температуры тела и артериального давления, регуляции уровней метаболитов в крови. Напротив, остановка внутренних часов вызывает окислительный стресс, нарушение синтеза регуляторных и других белков, воспалительные процессы, нечувствительность к инсулину, гормональный дисбаланс.

Отклонение внутренних часов от 24-часового ритма в эксперименте приводило к уменьшению продолжительности жизни мышей. С возрастом снижается активность ключевых генов, контролирующих внутренние часы организма. Мыши, у которых снижение активности было вызвано мутацией в этих генах, живут значительно меньше нормальных животных. Установлено, что искусственная активация некоторых из этих генов в мышечной ткани мышей приводит к увеличению продолжительности жизни. Аналогичные результаты были получены и на дрозофиле. Таким образом, сбой внутренних часов тоже соответствует всем трем характеристикам критерия, подходящего для выявления старения: его проявления можно зарегистрировать на ранней стадии, наличие сбоя ускоряет старение, а предотвращение — замедляет старение.

Эволюция механизмов старения

Для того чтобы понять, что такое старение, важно иметь представление, как и когда оно могло возникнуть. Тот взгляд на эволюцию старения, который будет изложен далее, базируется на следующем представлении: одновременно с эволюционными усложнениями и появлением все более сложных видов живых существ добавлялись все новые механизмы старения, для противодействия которым возникали соответствующие механизмы «антистарения».

Молекулярный уровень старения появился еще на гипотетической доклеточной стадии существования — преджизни (прогеноты). Разрывы цепей и повреждение нуклеотидов ДНК, денатурация ферментов, образование перекрестных сшивок имели место уже на заре жизни. У современных одноклеточных безъядерных организмов существуют защитные белки, противостоящие износу (молекулярные шапероны, супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы и ферменты репарации ДНК). Таким образом, наравне с молекулярным старением на заре жизни возникли первые противодействующие ему системы антистарения.

Несмотря на очевидность накопления поврежденных макромолекул, долгое время считали, что первые одноклеточные организмы, возникшие 3,8 миллиарда лет назад, не старели. К нестареющим относили и все современные доядерные (прокариотические) формы жизни. Предполагалось, что при делении бактериальных клеток повреждения равномерно разбавляются вновь образованными молекулами и структурами и распределяются между дочерними клетками. Подтверждением данного взгляда служило внешне симметричное деление бактериальных клеток, свойственное, например, кишечной палочке. Под симметричным делением клетки здесь понимается деление на две равноценные клетки, при асимметричном делении материнская и дочерняя клетка отличаются друг от друга.