120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - [54]
Из данного механизма старения стволовых клеток (рис. 26) следуют два вывода: 1) инъекция стволовых клеток старому человеку будет малопродуктивной, поскольку молодая стволовая клетка имплантируется в старую нишу; 2) необходимо научиться модифицировать сигналы ниши, подавляя связанный со старением секреторный фенотип или внося в нее дополнительные количества необходимых ростовых факторов в нужной пропорции.
Рис. 26. Причины и следствия старения стволовых клеток
Роль гормональных изменений в организме при старении стволовой ниши показана на примере развития саркопении и истончения сердечной мышцы. С возрастом происходят существенные изменения в стволовой нише сателлитных клеток — стволовых клеток, из которых образуются новые мышечные волокна. В частности, наблюдается изменение спектра поддерживающих сигналов в результате атрофических изменений окружающих мышечных волокон, утолщается базальная мембрана, изменяется состав локальной среды за счет увеличения доли соединительной ткани (фибробластов и жировых клеток), что нарушает функционирование сателлитных клеток. Со стороны гормонального фона возрастает влияние отрицательных и снижается влияние положительных регуляторов сателлитных клеток. Например, наблюдается нехватка в циркулирующей крови ростовых сигналов, в частности GDF-11 и гормона окситоцина. При переливании крови от молодых мышей старым у последних происходят благоприятные изменения — утолщение миокарда и регенерация скелетных мышц.
В результате старения стволовой ниши стволовые клетки не обязательно погибают. Их количество уменьшается с возрастом в результате уменьшения доли симметричных делений, когда из одной образуются две одинаковые стволовые клетки. Напротив, вследствие увеличения потребности в регенерации в стареющих тканях все больше происходит асимметричное деление, в результате которого образуются зрелые клетки, восполняющие утраченные функциональные клетки данной ткани. Таким образом, происходит истощение количества стволовых клеток в ткани.
Однако в результате получения неправильных инструкций от стареющей стволовой ниши нередко происходит ошибочное созревание потомков стволовых клеток. Образуются не те клетки, что необходимы здоровой ткани. Например, воспалительные цитокины приводят к тому, что при старении кроветворные стволовые клетки дают все большее количество клеток врожденного иммунитета — воспалительного миелоидного ростка, например макрофагов, и все меньше эритроцитов и клеток приобретенного иммунитета — T— и B-лимфоцитов. Меланоцитные стволовые клетки в старом организме образуют атипично пигментированные меланоциты, что выражается в наличии старческих пятен на коже.
Критерий 5. Воспаление
В настоящее время установлено, что хроническое воспаление является главным действующим фактором многих возрастных заболеваний, таких как атеросклероз, артрит, рак, диабет, остеопороз, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и метаболический синдром. Воспаление угнетает способность клеток к делению, вызывает нечувствительность к инсулину, активизирует образование свободных радикалов, которые повреждают ДНК, мембраны и белки.
Процессы воспаления возникают в результате целого комплекса изменений. При старении происходит нарушение регуляции иммунной функции. В частности, происходит сбой в работе стволовых ниш кроветворных клеток и, как следствие, чрезмерное увеличение количества моноцитов и макрофагов, способных вызывать воспалительные процессы в стенках сосудов и даже в тканях головного мозга. В ответ на накопление повреждений в ДНК и дисфункциональных митохондрий происходит избыточная активация механизмов врожденного иммунитета — формируется старение-зависимый секреторный фенотип, сопровождающийся выбросом воспалительных сигнальных веществ. Секреция воспалительных цитокинов также связана с увеличением количества жировых клеток, которые, помимо функции запасания жиров, играют в организме роль распределенной эндокринной системы.
Центральным регулирующим органом всех физиологических функций в организме является гипоталамус — этот отдел головного мозга контролирует температуру тела, водно-солевой обмен, половое и пищевое поведение, эмоции и многое другое. Он осуществляет управление над телом посредством нейроэндокринной регуляции.
Концентрируя данные от всех органов чувств и сенсоров тела, гипоталамус запускает выработку гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез, приводящих к адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды. Нейроэндокринные клетки гипоталамуса находятся в тесном взаимодействии с другими клетками головного мозга — так называемой микроглией, которая в норме защищает мозг от инфекции. Микроглиальные клетки берут свое начало от иммунных клеток — моноцитов крови. Хронический стресс и системное воспаление во всем теле вызывают гиперактивацию микроглии, она начинает выделять свободные радикалы и воспалительные белки, которые вызывают реакции врожденного иммунитета и воспаления в клетках гипоталамуса, тем самым нарушая гипоталамические функции, ускоряя процессы старения и провоцируя различные патологии во всем теле.
