120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - [41]
Стрессоустойчивость представлена четырьмя эшелонами защиты. Это: а) предотвращение повреждения, б) репарация (восстановление) повреждения, в) замещение поврежденной структуры, г) ее удаление. По уровням организации механизмы стрессоустойчивости можно условно разделить на три блока (табл. 15).
Таблица 15. Уровни и механизмы обеспечения стрессоустойчивости
Многочисленные исследования, выполненные в экспериментах на модельных животных, а также медицинские данные свидетельствуют, что стрессоустойчивость определяет долголетие.
• Искусственный отбор животных на устойчивость к одному из стресс-факторов, повышает их устойчивость к другим стресс-факторам и ведет к долгожительству.
• Животные, несущие мутации, сокращающие их жизнь, имеют сниженную стрессоустойчивость.
• Животные с мутациями, приводящими к долгожительству, характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку.
• Умеренные стрессы закаливают защитные системы, продлевая жизнь.
• Искусственная активация генов, обусловливающих повышенную стрессоустойчивость, продлевает жизнь.
• Эволюционно близкие виды животных, имеющие разную продолжительность жизни, отличаются и по стрессоустойчивости.
• 100-летние долгожители не отличаются приверженностью к здоровому образу жизни, переживают столько же стрессов, что и основная часть популяции.
• При старении происходит снижение стрессоустойчивости.
Приведем один из свежих примеров. Продолжительность жизни африканского грызуна голого землекопа, самого знаменитого млекопитающего, характеризующегося пренебрежимым старением, превышает продолжительность жизни мыши в 10 раз. Как и предполагалось, клетки соединительной ткани голого землекопа выдерживают во много раз большие дозы стресс-факторов (тяжелых металлов, токсинов), чем ткани мышей (табл. 16).
Таблица 16. Различия устойчивости к токсикантам фибробластов голого землекопа и мыши (по Lewis et al., 2012)
Известный врач и алхимик Парацельс, живший в XVI в., заметил, что различные токсичные вещества в малых дозах могут быть полезны. В конце XIX в. немецкий исследователь Шульц показал это в научных экспериментах. В 1943 году Сазам и Эрлих предложили назвать такую необычную зависимость эффекта воздействия от дозы гормезисом, от греческого слова «hormaein», означающего «стимулировать». Однако с тех пор отношение к явлению гормезиса в разных областях науки сложилось различное. Тогда как в фармакологии и науке о питании подобное явление давно имеет практическое применение (в качестве факторов гормезиса выступают микроэлементы, витамины, гормоны), в других направлениях науки оно категорически отвергается. Например, мало кто признает положительное влияние малых доз ионизирующих излучений.
Тем не менее в биогеронтологии накоплены данные о замедлении старения под влиянием умеренных стрессовых воздействий. В частности, в экспериментах на нематодах и дрозофилах наблюдали увеличения продолжительности жизни после кратковременного воздействия высоких температур.
В отличие от хронического температурного стресса, ускоряющего старение, кратковременный тепловой шок приводит к увеличению продолжительности жизни, то есть оказывает стимулирующее, закаливающее действие. Несмотря на то, что в результате подобного воздействия увеличение продолжительности жизни обычно не превышает 20 %, его механизм представляет большой интерес.
Перегрев активирует высококонсервативную в эволюции программу быстрой перестройки метаболизма клетки и синтеза специфического набора так называемых «белков теплового шока». Их научное название — шапероны. Некоторые являются настолько важными, что присутствуют в очень высоких концентрациях даже в клетке, не подвергавшейся стрессовому воздействию (1–5 % общего белка). Они помогают белкам с поврежденной структурой вернуть исходную «рабочую форму», «растаскивают» белковые агрегаты и т. п. Умеренный стресс стимулирует их работу и увеличивает их количество, что позволяет лучше справляться с последующими, в том числе более жесткими, стрессами.
Защитная роль белков теплового шока была показана не только при температурном стрессе, но и при повреждающем действии ионизирующей радиации, кислородном голодании, окислительном стрессе.
Участие белков теплового шока в противодействии старению доказывается тем, что изменение их активности генетическими манипуляциями изменяет продолжительность жизни модельных животных.
Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков.
Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости
Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).
Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.
